神经外科围手术期纤维蛋白原降低与丙戊酸钠关联性分析

彭文星，周 洋，石秀锦，徐晓宇，林 阳（首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 100029）

神经外科围手术期患者常出现纤维蛋白原减少，已有的报道解释纤维蛋白原减少多与大量失血，以及各种因素引起的纤溶功能亢进有关[1-2]。丙戊酸钠是神经外科围手术期预防癫痫的常用药物，说明书中指出该药物有纤维蛋白原降低的不良反应，近期关于丙戊酸钠引起的凝血功能紊乱的报道较多，包括纤维蛋白原降低、Ⅷ因子缺乏和血小板减少等[3-4]。有研究[5-6]报道丙戊酸钠可致血浆纤维蛋白原降低。本研究探讨神经外科围手术期患者纤维蛋白原减少是否与使用丙戊酸钠有关，并寻找引起围手术期患者纤维蛋白原减少的危险因素，旨为神经外科患者的术后用药及用药不良反应风险提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究选取2016年2月1日- 2月29日神经外科所有进行外科手术患者。入选标准：年龄≥18岁；进行神经外科手术治疗（包括开颅手术和经蝶手术）；术后当日或次日进行凝血检查。排除标准：手术记录资料不完整；合并严重肝功能不全；合并血液病或出血性疾病。

1.2 研究设计

采用回顾性调查的方法，对收集的病例进行分组，以实验室推荐范围为标准，将术后1周内纤维蛋白原降低（＜ 2 g·L-1）的患者定义为病例组，纤维蛋白原正常（≥2 g·L-1且＜ 4 g·L-1）的患者定义为对照组，针对患者的性别、年龄、术中出血量、术中甘露醇用量、术中补胶体液量、术中补晶体液量、术中总入量、术中总出量、术中出入量之差、是否使用丙戊酸钠（德巴金）、对应的红细胞比容（HCT）、活化部分凝血活酶时间（APTT），共12个因素进行关联性分析，研究设计详见图1。

图1 研究设计路线图Fig 1 Flow chart of the study design

1.3 统计学方法

使用SPSS 18.0统计软件进行分析，对定量资料进行正态性分布验证，符合正态分布的危险因素使用方差分析研究，不符合正态分布的危险因素使用秩和检验；对定性资料进行卡方检验。对每个因素进行单因素分析，之后对可疑因素进行多因素分析，采用logistic回归方法。

2 结果

2.1 纤维蛋白原降低现状

符合入选标准的病例共计155例，其中纤维蛋白原降低的病例数为40例（25.8%），纤维蛋白原正常的病例数为108例（69.7%），其余7例为纤维蛋白原升高者（4.5%）。分为两组，病例组为纤维蛋白原降低组（40例），对照组为纤维蛋白原不降低组（115例）。

2.2 一般情况比较

病例组和对照组男性分别为22例（55.0%）和65例（56.5%），两组间无显著性差异（P = 1.000）；两组患者年龄分别为（38.1±16.4）岁和（43.89±16.9）岁，无显著性差异（P = 0.062）；手术部位分布采用卡方检验，两组间也无显著性差异。

2.3 纤维蛋白原降低的单因素分析

分析8个围手术期相关危险因素（包括：术中出血量、术中甘露醇的使用量、术中补胶体液量、术中补晶体液量、术中总入量、术中总出量、术中出入量之差、围手术期使用丙戊酸钠）和两个实验室指标（凝血指标APTT和血常规指标HCT）。研究显示病例组使用甘露醇的剂量远低于对照组（P = 0.001），具有显著性差异。对实验室指标进行分析显示病例组HCT值显著低于对照组（P = 0.007），而病例组APTT与对照组相比没有显著性差异，详见表1（a为秩和检验，数据显示为中位数和四分位数；b为T检验，数据显示为均数和标准差）。病例组使用丙戊酸钠患者为16例（40.0%），对照组使用丙戊酸钠患者为33例（28.7%），病例组稍高于对照组，但不具有显著性差异（详见表2）。

表1 纤维蛋白原减低的单因素分析Tab 1 Univariate analysis of fibrinogen reduction

表2 纤维蛋白原减低与丙戊酸钠使用相关性分析Tab 2 Correlation analysis of fibr inogen reduction and sodium valproate

2.4 多因素回归分析

将单因素分析中具有显著性意义的两个变量：术中使用甘露醇量和HCT，再进行logistic多因素回归分析。结果显示术中使用甘露醇是发生纤维蛋白原降低的保护性因素（P = 0.002），HCT值与纤维蛋白原降低呈负相关（P = 0.013），详见表3。

3 讨论

3.1 纤维蛋白原的意义

纤维蛋白原分子是由Aα、Bβ和γ链通过29对二硫键连接成的六聚体，分子量为340 kDa。纤维蛋白原是由肝实质细胞合成、分泌的一种糖基化急性反应时相蛋白，半衰期为3 ～ 4 d。纤维蛋白原有两个基本功能：1）作为血小板膜糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体，参与血小板的活化聚集；2）在凝血酶作用下，可以从纤维蛋白合成不可溶的纤维蛋白凝块，成为血栓和伤口处纤维蛋白基质的主要成分，从而起到凝血功能[7]。

表3 Logistic多因素回归分析Tab 3 Logistic multivariate regression analysis

一般情况下，临床上出现纤维蛋白原降低较少见，严重的肝实质损害，或其他各种因素引起的肝坏死、慢性肝病晚期、肝硬化等都可能出现纤维蛋白原的降低，故本研究对象排除了有严重肝病的患者。

有些研究中心把纤维蛋白原检测作为出血筛选实验的一部分，另外再测定凝血酶原时间（PT）和APTT。纤维蛋白原检测的临床意义包括：可以评估患者的出血情况，溶栓治疗的监测，异常凝血试验结果的调查[8]。

3.2 纤维蛋白原降低与丙戊酸钠关联性分析

神经外科围术期常使用抗癫痫药预防癫痫，且临床发现术后发生纤维蛋白原降低的比例较高（25.8%），梁红梅等[9]和张丽敏等[10]均曾报道过神经外科术后患者纤维蛋白原水平有明显的降低，与本研究结果相符。而常用药物丙戊酸钠有明确发生凝血异常的不良反应，本研究探讨围术期纤维蛋白原降低是否与使用丙戊酸钠有关，结果显示纤维蛋白原降低组的丙戊酸钠使用率高于对照组，但两组没有显示出显著性的差异，因此丙戊酸钠的使用并不是造成患者术后纤维蛋白原降低的主要原因。同时研究也纳入了其他抗癫痫药，如苯巴比妥，也没有得出与纤维蛋白降低的关联性，但由于该药较少有造成凝血异常的不良反应报告，故不作为本研究的主要研究对象。此外，本研究也存在一些局限性：研究病例数较少；部分患者围手术期使用药物时间较短；术后未能及时复查凝血象；尚未发现纤维蛋白原降低然而患者已出院等。但是，由于丙戊酸钠仍有致纤维蛋白原降低的不良反应，因此建议对于神经外科术后需长期应用丙戊酸钠预防癫痫的患者应密切监测凝血指标，防止严重药品不良反应的发生。

3.3 纤维蛋白原降低与出血量关联性分析

理论上术后出血量多的患者纤维蛋白原应随之降低，出血量较多者纤维蛋白原的水平应相对于正常者较低[11-13]。但本研究结果显示，纤维蛋白原降低组患者平均出血量高于对照组，但差异不具有统计学意义，因此围术期患者出血量并不是纤维蛋白原降低的主要原因，也有可能由于本研究的病例数较少，没有得到具有统计学意义的结论。

3.4 纤维蛋白原降低与甘露醇关联性分析

在颅脑手术时常使用甘露醇降低颅内压力，甘露醇是一种渗透性利尿剂，通过渗透作用，降低脑损伤患者的颅压，增加脑内血流量和脑组织供氧量，进而改善脑缺血后的能量代谢，可用于高颅压者、中风和颅脑手术等患者[10]。本研究中纤维蛋白原正常组甘露醇的使用量显著高于病例组，因此围术期使用甘露醇是术后纤维蛋白原的保护因素。原因可能是使用甘露醇的时候降低了血容量，造成血液浓缩，故纤维蛋白原浓度维持正常范围内。同时，研究显示两组的红细胞比容具有显著性差异，纤维蛋白原降低组红细胞较低，说明了该组的入液量较多，造成了血液稀释，因此其纤维蛋白原的降低是由于血液过度稀释造成的。

临床上对于围手术期的患者常会补充大量液体，但补液量可能已超过患者的实际需求，同时患者术中出血并不能显著降低纤维蛋白原的水平，而大量地补液造成的血液稀释引起了纤维蛋白原的降低，若纤维蛋白原水平降低过大，可能会引起继发的凝血功能障碍。

综上所述，本研究调查了神经外科术后常见的纤维蛋白原降低的现象，与使用抗癫痫药丙戊酸钠无显著相关性，而与甘露醇的使用和HCT的指标关联度较大，因此围术期纤维蛋白原降低与术中过度补液关联性较大，建议临床对于纤维蛋白原降低的患者可以考虑患者的补液量的因素，而不必过早给予人纤维蛋白原或血浆等对症治疗。由于丙戊酸钠本身有使纤维蛋白原降低的作用，因此建议对于神经外科术后需长期应用丙戊酸钠预防癫痫的患者密切监测凝血指标，以警惕丙戊酸钠的使用导致患者凝血功能不良反应的发生。然而，本研究的病例数较少，监测时间较短，仍需要有大规模随机对照研究进一步验证纤维蛋白原降低的危险因素。