我市2015 - 2017年601例儿童药品不良反应报告分析

黄 婷（昆山市药品监督管理所，昆山市药品不良反应监测中心，江苏 昆山 215300）

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应[1]。儿童处于生长发育期，具有独特的生理学、药动学及药效学特点，近年来儿童ADR频发，使儿童用药安全性备受关注。通过对我市2015 -2017年度601例儿童ADR报告进行回顾性分析，旨在了解我市儿童ADR的发生规律和特点，以期减少ADR导致的药源性疾病，促进合理用药，进一步完善儿童安全用药监管机制，更好地保障儿童用药安全有效。

1 资料与方法

采用回顾性调查分析法，收集我中心2015年1月 -2017年12月接收并评价后上报至国家药品不良反应监测系统的0 ～ 14岁儿童ADR报告，共计601例。使用Microsoft Excel软件对报告中患儿的性别、年龄、给药途径、药品剂型、药品类别、累及的系统/器官及临床表现、ADR程度分级、报告来源等方面进行分析。

2 结果

2.1 发生ADR的患者性别与年龄分布

601例ADR报告中，男性364例，女性237例，男女比例为1.54∶1，男性高于女性，其中2015年男女比例最高为1.7∶1。患儿最小年龄1 d，最大年龄13岁，平均年龄为（4.90±2.99）岁，以4 ～ 7岁患儿ADR发生率最高（40.77%），其次为1 ～ 3岁患儿（34.77%），见表1。

2.2 引起ADR的给药途径分布

2015 - 2017年度ADR报告的给药途径以静脉滴注为主，共计506例（84.19%），其次是口服给药69例（11.48%），以及静脉注射（1.50%）、肌内注射（1.16%）和外用（1.00%）等，详见表2。

表1 ADR性别与年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients involved in ADR

表2 引起ADR的给药途径分布Tab 2 Distribution of administration routes involved in ADR

2.3 引起ADR的剂型分布

601例ADR报告的剂型共涉及10种类型，以注射剂和粉针剂为主，分别为379例（63.06%）和148例（24.62%），其次分别为颗粒剂（4.49%）、混悬剂（3.33%）等，详见表3。

表3 引起ADR的给药剂型分布Tab 3 Distribution of types of dosage forms involved in ADR

2.4 引起ADR的药品类别分布

601例ADR报告的药品类别共涉及8种，以抗感染药物为主（75.21%），其次为中药制剂（13.31%）。涉及一个合并用药的报告68例，2 ～ 3个合并用药的报告7例。详见表4。

表4 引起ADR的药品类别分布Tab 4 Distribution of the category of drugs involved in ADR

2.5 ADR累及系统/器官及临床表现

601例ADR累及系统/器官主要为皮肤及其附件520例次（81.25%） ，其次为消化系统39例次（6.09%）、神经系统21例次（3.28%），详见表5。

表5 ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 5 Distribution of systems and organs involved in ADR and the major clinical manifestations

2.6 ADR程度分级及新的严重ADR情况分析

601例ADR中一般ADR 594例（98.84%），其中新的一般的ADR 96例（15.97%）；新的严重ADR 7例（1.16%）。7例新的严重ADR分布情况详见表6。

表6 新的严重ADR分布情况Tab 6 Distribution of related information about new serious ADR

2.7 ADR报告单位类型分布

601例ADR中主要报告单位为医疗机构，共上报560例（93.18%），其中公立医院上报544例（90.52%），私立医院上报16例（2.66%）；药品经营单位共上报ADR 41例（6.82%），其中连锁药店上报34例（5.66%），单体药店上报7例（1.16%）。

3 讨论

3.1 导致ADR发生的因素分析

3.1.1 患者因素601例ADR报告的男女比例为1.54∶1，其中2015年男女比例最高为1.7∶1，且2015 - 2017这三年度的0 ～ 7岁患儿中男性均多于女性，这可能与近年来新生儿男女比例失衡有关。而2016、2017年8 ～14岁女性患儿增多，可能与女童比男童提前进入青春期，生理状态出现渐进性变化有关。ADR涉及各年龄段，以4 ～ 7岁患儿ADR发生率最高（40.77%），其次为1 ～ 3岁患儿（34.77%），这一结果除了与儿童本身器官生理功能尚未成熟、免疫功能低下等相关外，还可能与儿童用药中广泛存在的超说明书用药有关[2]；此外4 ～ 7岁的学龄前儿童可能由于入园学习而比婴幼儿患传染性疾病的风险高，就诊率增高而导致ADR发生率高。1周岁以下婴儿ADR发生率低（3.66%），可能与近年我市提倡母乳喂养以提高婴儿抵抗力且儿科对1岁以下婴儿用药限制较大有关。儿童的成长具有动态性和渐进性，对药物的剂量需求因年龄、体重、发育状况的不同而异，应严格按照药品说明书的用法与用量使用，对低龄儿童应谨慎合理选择用药，宜按体重换算给药剂量，以避免超说明书用药而导致ADR的发生。

3.1.2 临床用药因素2015 - 2017年上报ADR报告中静脉滴注给药的ADR发生率均位居首位，发生ADR的药品剂型均以注射剂和粉针剂为主，这可能与低龄儿童静脉滴注给药顺应性优于口服、患儿家长对儿童输液存在用药误区等因素有关。静脉滴注给药时药物直接入血，无首过效应，对机体作用强，同时输液中的p H值、微粒、渗透压、热原、配伍、滴注速度等都可能是引起ADR的因素[3]。口服给药虽应用广泛，但因经过胃肠道吸收入血液循环，起效慢，不良反应的症状较轻且反馈滞后，故引起的ADR次之。我市自2016年7月起全面取消门诊输液，提倡“可口服勿注射”，故在2016年静脉滴注引起的ADR较2015年度有减少趋势，2016年注射剂和粉针剂引起的ADR也相应减少，但口服制剂引起的ADR有所增加。7例新的严重的ADR均为注射液静脉给药，引起的过敏性休克类ADR均在30 min之内发生。临床用药应尽量遵循“能口服不肌注、能肌注不输液”的原则，若确需静脉给药，应加强处方审核及医师干预，并在给药初期加强用药监护，以降低ADR危害。

3.1.3 药物因素2015 - 2017年上报ADR报告中药品类别共涉及8种，其中抗感染药物常年居于第一位，这与相关文献报道结果一致[3-4]。抗感染药物中头孢菌素类药物ADR发生率最高（67.70%），其原因主要在于β-内酰胺类的药效好、毒性低，临床使用广泛，同时儿童不宜使用氨基糖苷类、喹诺酮类等抗生素，抗菌药物选择范围较窄[5]。应持续强化儿童抗菌药物使用监管，倡导合理用药，避免无指征用药、用药起点高、剂量大、疗程长等滥用抗生素的现象。临床医师应严格执行《抗菌药物临床应用指导原则》，对某些细菌感染性疾病提倡序贯疗法以减少ADR的发生。7例严重ADR中有4例由头孢菌素类药物引起，临床上尚未对头孢菌素类药物使用前是否皮试做统一规定，建议患者用药前使用药品原液进行常规皮试，以规避ADR的发生风险。在80例中药制剂引起ADR中，中药注射剂占85.00%、中成药占15.00%，中药注射剂是引发中药制剂ADR的主要剂型，涉及制剂为热毒宁注射剂41例、喜炎平注射剂27例。中药注射剂成分复杂，引起过敏反应的因素多，基础研究不充分，内在质量不稳定，质量标准可控性差，加之临床用药未能做到辨证施治，存在超量使用、超范围使用、联合配伍不当等不合理使用情况。应加强对中药注射剂上市前的质量控制研究及安全风险防控，深入开展中药注射剂的上市后再评价研究，以减少ADR的发生。

3.2 加强对儿童不良反应的监测

目前我国儿童用药安全存在诸多问题，如缺乏儿童专用药、剂型及规格单一、说明书欠规范、缺乏儿童疗效及安全性数据、不合理用药等，导致儿童ADR频发。我市2015 - 2017年度共评价ADR 4446例，其中儿童ADR占13.52%，略高于2017年国家ADR年度报告中的儿童ADR发生率9.9%[6]。我中心通过加强培训指导、通报表彰等途径以提高ADR监测水平和报告质量，2017年儿童ADR报告数是2015年的1.69倍，呈明显递增趋势。但儿童药品严重不良反应报告比例仍偏低，新的严重ADR仅占1.16%，而美国FDA药品不良事件报告系统中儿童严重不良事件报告高达50%[7]。我市上报的ADR中，皮肤及其附件损害（81.25%）及消化系统损害（6.09%）因易于及时发现且不易混淆而报告率较高，上报的严重ADR主要为全身性的过敏性休克等易于发现的严重ADR，而一些血液系统反应则因其不易鉴别而易被忽视。应加强对儿童ADR的监测工作，发挥临床医师干预作用，提高其对严重ADR有效识别和及时上报的能力，加强儿科药物警戒意识，进一步提升儿科用药安全性监测工作实效[8]。

3.3 健全药品生产企业上市后监测体系

601例ADR中主要报告单位为医疗机构，共上报560例（93.18%），其余的均为药品经营企业（6.82%），未接收到来自生产企业的ADR报告。在美国FDA药品不良事件报告系统中，绝大多数报告来自生产企业，占整体报告的95%以上，其中新的且严重报告占60%[9]。而我国自2004年至今，生产企业来源的ADR报告在数据库总体报告中占比在1% ～ 4%之间波动[10]，2017年国家ADR年度报告中来自药品生产企业的报告仅占1.8%[6]。多数生产企业尚未能建立起完善的ADR监测体系，部分企业因药品利益等原因而隐瞒或不及时上报，加之相关政策缺乏强制性及激励机制等，导致目前生产企业ADR监测报告率极低。健全药品生产企业上市后监测体系，落实其安全主体责任是我国药品安全监管领域迫切需要解决的问题。

3.4 完善儿童安全用药监管机制

要进一步健全儿童安全用药监管机制，一方面应加强对儿童ADR的监测和分析研究，逐步建立并完善儿童用药不良反应监测系统，加强儿童用药安全信息的转化，定期向公众发布儿童用药安全性的信息。另一方面应加快实施有关儿童的基本药物制度，遴选适宜的儿童剂型和规格，制订儿童用药目录和临床指南，促进药品说明书中涉及儿童用药的剂量、安全性等信息的规范化，以预防或减少儿童ADR的发生，保障儿童用药安全有效。