中医药干预肿瘤干细胞的研究进展

李泽云,陈芝强,林瑞婷

(广州中医药大学,广东 广州510405)

恶性肿瘤是目前威胁人类生命健康的重大疾病之一。研究表明,肿瘤组织中存在肿瘤干细胞(cancerstem cells,CSCs),CSCs具有自我更新快、分化潜能不定向、致瘤性和耐药性高等特点[1],且其本身兼有肿瘤细胞异常增殖和干细胞自我复制的特性,与肿瘤的发生发展、侵袭、转移和复发密不可分。向俊宇等[2]归纳了CSCs的临床意义:临床治疗肿瘤的方法越来越多,但现阶段肿瘤的治疗效果仍不理想,不能有效作用于CSCs是重要的因素。相关证据表明,根治肿瘤的关键是彻底根除CSCs。西医对CSCs已有较为深入的研究,而中医药对肿瘤干细胞也有干预作用。现综述如下。

1 理论认识

1.1 中医对肿瘤干细胞的认识 中医中精气学说、脏象学说等对干细胞有丰富的认识[3-4]。《黄帝内经》曰:“生之来者,谓之精。”“夫精者,身之本也。”精气是宇宙万物的本原,先天之精气是构成天地万物最基本的物质,是激发和调控人体生命活动的动力源泉。干细胞具有的属性等同于先天之精,是先天之精在细胞层次的一种表现。《黄帝内经》云:“凝血蕴里不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成也。”《医碥》云:“胃者,津液之海也,故痰聚焉。积久聚多甚至结成窠囊,牢不可破。”由此可认为,肿瘤的形成离不开正虚、血瘀、痰凝等相关因素。

1.2 中医治疗肿瘤的理论 扶正抗癌是中医治疗肿瘤的主要治则。王爽等[5]提出肾中精气亏虚与CSCs的产生有密切的联系。活血化瘀、消痰散结是中医治疗肿瘤的重要法则[6-7]。肿瘤与血瘀关系极为密切,中医认为,瘀血是血瘀的病理产物,气血滞涩,壅塞不通,瘀血凝聚而成积,肿块持续存在,固定不移,导致肿瘤的发生。百病多由痰作祟,气化不利,水液停聚则成痰。CSCs的中医病因本质可视为“痰”,属于中医“有形之痰”“无形之痰”范畴。

2 临床研究

2.1 肿瘤干细胞调控通路的研究 干预肿瘤细胞信号通路是中医药治疗肿瘤的机制之一,CSCs的自我更新与多个细胞信号通路有关。临床研究证实,正常组织干细胞在相关信号通路的调控下正常增殖、分化,而CSCs调节自我更新的信号转导途径与正常干细胞的通路存在很多共同性。刘云霞等[8]研究表明,益气补肾方具有明显抗胃癌细胞增殖和转移的作用,其抗癌机制之一是通过下调CSCsniche及Notch信号通路相关蛋白表达而起到抑制活化作用,使胃癌干细胞表面标志物CD24、CD44等表达下调,诱导胃癌干细胞良性分化。应用健脾解毒方治疗幽门螺杆菌(Hp)感染相关胃癌取得的疗效得到临床的广泛认可。健脾解毒方防治Hp诱发胃癌的机制之一可能是通过抑制p38MAPK磷酸化和降低其下游基因ATF2的表达,从而抑制Hp诱导的COX-2mRNA和蛋白表达[9]。

刘静等[10]通过研究首次证实了紫草素能够抑制脑胶质瘤干细胞(GSCs)的干性维持,其机制之一可能是紫草素能抑制GSCs中PI3K/Akt信号通路。紫草素是从中药紫草中提取的萘醌类化合物,其可通过诱导肿瘤细胞凋亡、坏死及阻滞细胞周期等方式对前列腺癌、乳腺癌、肝癌及宫颈癌等肿瘤组织细胞产生杀伤作用。西黄丸是临床治疗肿瘤的常用方,可抑制肺癌细胞的生长。肖桦等[11]研究表明西黄丸能够抑制肺癌干细胞增殖为肺癌细胞,在西黄丸作用下关键调控蛋白β-catenin的表达受到干扰,肺癌干细胞Wnt信号转导通路的开启和激活被阻止,可能是西黄丸具有调控人肺癌干细胞增殖作用的主要分子机制之一。Wnt/β-catenin通路是经典的Wnt信号转导途径。岳秀[12]通过实验研究发现,姜黄素能抑制下游靶基因c-myc的表达,阻止肺癌细胞增殖是通过减少核蛋白β-catenin,进而阻断Wnt信号转导通路。

2.2 肿瘤干细胞与相关调控基因的研究 中药单体或其衍生物可通过干预CSCs及与其相关的肿瘤发生机制而起到有效的抗癌作用,中药复方制剂在临床中逐渐应用于肿瘤的治疗。

益气解毒方是临床治疗肿瘤的常用方。黄建峰等[13]研究探讨了益气解毒方对ACHN肾癌干细胞的影响,结果表明,益气解毒方具有上调ACHN肾癌干细胞P53蛋白表达的作用,同时对肾癌干细胞有诱导凋亡和抑制增殖的作用。健脾养胃方在临床上联合化疗应用于中晚期胃癌具有显著疗效,该方可下调CD44(+)胃癌干样细胞耐药基因MDR1、MRP1、ABCG2mRNA的表达[14]。

菲醌化合物丹参酮从中药丹参中提取,主要含隐丹参酮、二氢丹参酮、丹参酮A、丹参酮等成分,具有抗肿瘤活性的作用。李慧等[15]研究表明,丹参酮与二氢丹参酮对白血病干细胞均具有诱导凋亡的作用,且二氢丹参酮的作用显著优于丹参酮。冯敏等[16]探讨了隐丹参酮对肾癌干细胞的影响,实验表明隐丹参酮对肾癌干细胞具有抑制增殖、促进凋亡的作用,其机制可能与抑制Bcl-2和细胞增殖相关蛋白Ki67表达,促进凋亡相关蛋白p-Caspase-3的表达有关。

研究发现,消痰散结方可能是通过降低胃癌细胞PCNA的表达达到抑制胃癌细胞增殖活性,而其降低异质性黏附力的机制之一是通过影响胃癌细胞黏附分子CD44、CEA等表达[7]。消痰散结方治疗肿瘤的多靶点作用还体现在其能抑制血管内皮细胞生长,下调肿瘤细胞KDRmRNA的表达,从而抑制胃癌细胞转移。

3 总结与展望

中医药在临床抗肿瘤治疗方面具有广阔的前景,因此深入研究中医药的抗肿瘤作用和机制具有重要意义。中医药治疗肿瘤是从整体辨治出发,以多组分、多靶点、多环节、减毒增效为主要特点。

中药中的有效成分,如姜黄素、紫草素、丹参酮等可通过干预CSCs及与其相关的肿瘤发生机制而发挥抗癌作用。进一步加强中药单体或其衍生物干预CSCs的实验研究,研制出针对CSCs的抗肿瘤药物,是今后科研工作的主要方向之一。首先要明确中医药干预CSCs的机制,利用目前已知常见的细胞信号转导通路(如 Wnt、notch、Bmi-1)研究中医药干预CSCs的确切机制,从而为中药临床干预CSCs提供可靠的基础实验依据,还可以结合肿瘤转移、侵袭相关机制研制出抑制其关键因子的药物。深入研究中医药多靶位效应对CSCs的调控作用,研制出针对性杀死CSCs的同时又不损伤机体正常细胞的靶向药物。目前,常规的放化疗对肿瘤的治疗效果不理想,中药联合放化疗治疗具有效果明确、不良反应少、改善患者生命质量、提高化疗耐受性和耐药性等优势。

近年来关于中医药干预CSCs的研究取得一定进展,仍有待于更多高质量的实验和临床实践不断进行探索,关于CSCs治疗的进展必将对恶性肿瘤的治疗产生巨大影响,也为有效治疗肿瘤开辟了新的路径。