胰腺囊性肿瘤认知误区及应对策略——2018版《欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南》解读

张丽贤，赵东强

胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCN）是一种临床相对少见且具有挑战性的疾病。PCN的发病率随着年龄的增长而增加，据估计，计算机断层扫描（computed tomography，CT）可发现的无症状PCN在普通人群中的发病率为2.2%［1］。

PCN的生物学行为包含从良性到恶性的多种类型，准确的定性诊断对治疗方案和监测策略的选择极其重要。然而，临床上区分不同类型的PCN十分困难。对一些恶性病变或有潜在恶性病变风险者，选择外科手术切除配合术后定期随访，对恶性病变风险极低的良性病变选择随访观察。正确管理PCN是防止肿瘤进展的关键，其既是规范随访的要求，也是避免过度检查及治疗的保障。

本文讨论了PCN诊断、监测和管理中可能出现的一些常见认知误区及应对策略，策略的提出主要基于2018年发表的有循证依据的《欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南》［2］。

本指南由欧洲胰腺囊性肿瘤研究组、欧洲胃肠病学联合会、欧洲胰腺俱乐部、欧非肝胆胰协会、欧洲消化外科和欧洲消化内镜学会等多个组织联合倡议，并在欧洲及非欧洲相关领域专家的参与下共同制订。采用GRADE系统评价对生物标志物、影像学检查、内镜检查、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasms，MCN）、浆液性囊性肿瘤（serous cystic neoplasm of pancreas，SCN）、罕见囊肿、（新）辅助治疗和病理诊断等9个主题的相关临床问题提出推荐意见。

1 认知误区1：对胰腺囊性病变逐一检查评估以确定具体病变类型

CT、 磁 共 振 成 像（magnetic resonance imaging，MRI）和胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是诊断PCN的常用检查方法，其中MRI和MRCP更为常用。然而，对于诊断特定类型的PCN，这些方法的准确性仍然相对较低，为47%～78%［3-4］。

大多数无症状的偶发性胰腺囊肿可能是小分支导管内乳头状黏液性肿瘤（branch duct-intraductal papillary mucinous neoplasms，BD-IPMN）， 根 据SEER数据库分析表明，这些囊肿发生恶性转化非常罕见，大约350万例胰腺囊肿患者中报告了1 137个产生黏蛋白的胰腺癌［5］。对于明确诊断为BD-IPMN或严重怀疑BD-IPMN的患者，肿瘤的风险分层非常重要，这是手术或非手术（监测）管理的关键决定因素。在疑诊BD-IPMN患者的监测中，手术干预率〈10%，恶性肿瘤发生率〈5%，表明即使在高度选择的监测患者中，总体癌变风险也非常低［6］。考虑到IPMN的恶性潜能，建议终身随访，除非患者无法耐受手术治疗。我国指南中并未涉及此项问题。

指南建议：对未分类的PCN，如果病因不明，无恶性肿瘤危险因素，且囊肿直径〈15 mm，可于1年后复查，若连续3年病情稳定，随访间隔可延长至2年；若囊肿直径≥15 mm，应每半年随访1次，1年后病情稳定者可每年复查1次，建议终身随访（2C级，强烈一致）。

2 认知误区2：依赖囊液分析诊断特定类型的PCN

囊液分析包括淀粉酶、脂肪酶、癌胚抗原（CEA）和细胞学检测，虽然囊液CEA、淀粉酶或脂肪酶的测定提高了超声内镜（ultrasonography，EUS）鉴别黏液和非黏液性PCN的准确性，但这些生物标志物的诊断准确率较低，无法确定PCN的特定类型［7-8］。与单纯EUS相比，超声内镜引导下细针穿 刺（endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration，EUS-FNA）后的囊液细胞学检测可提高黏液与非黏液性PCN以及良、恶性PCN鉴别的准确性，特异度高，但灵敏度低。此外，囊液CEA既无法区分MCN和IPMN，也不能区分良性黏液性囊肿、高级别瘤变或肿瘤［9］。因此，囊液CEA诊断特定类型PCN尚不可靠，CEA水平仅可作为囊肿影像学和细胞学特征的辅助指标。我国《胰腺囊性疾病诊治指南（2015）》［10］中也指出，囊液分析有助于疾病的鉴别诊断，但目前尚无依据将其作为常规检查项目。

指南建议：联合检测囊液CEA、囊液脂肪酶水平和细胞学可提高黏液和非黏液性PCN鉴别的准确性（2C级，共识性强）。

3 认知误区3：对每个囊性病变进行EUS-FNA细胞学检查

Meta分析显示，囊液细胞学分析鉴别黏液和非黏液性PCN的灵敏度和特异度可达50%和80%［5］。如果根据CT、MRI、CEA和/或细胞学仍难以对MCN和IPMN做出准确鉴别，且预计EUS-FNA的结果将改变临床决策时才进行EUS-FNA，已明确诊断或符合手术指征的患者不宜行此项检查。我国指南中并未对EUS-FNA的使用范围进行限定，EUS虽有助于疾病的鉴别诊断，但不推荐做为单一技术手段用于PCN的定性诊断。

指南建议：当CT或MRI不能明确囊性病变性质时，进一步行EUS-FNA可提高PCN诊断的准确性。GNAS突变分析是区分IPMN、MCN与其他PCN的有效手段（2C级，强烈一致）。

4 认知误区4：对IPMN患者过早或过晚进行手术

对于有绝对或相对手术适应证的患者而言，由于IPMN相关的恶变风险较高，因此不应延迟手术。另一方面，在无危险因素的情况下，IPMN患者发生高级别瘤变或癌变的风险较低，需要手术但不能进行切除的IPMN患者的良好预后表明疾病相对惰性的生物学行为［11］。除非病情发展，一般情况下，没有手术指征（如小囊肿不伴有恶性肿瘤危险因素）的患者不应接受手术。在这种情况下，患者的预期寿命、依从性和意愿以及手术风险等因素对于临床决策均非常重要。我国指南中对IPMN患者的手术时机未加限定，强调手术适应证取决于IPMN的病理类型及危险因素，主胰管型乳头状黏液性肿瘤（MD-IPMN）和混合型IPMN以及BD-IPMN合并高危因素者为手术适应证［10］。

指南建议：应对所有适合外科手术的IPMN患者进行评估以明确是否合并高危因素，包括黄疸、≥5 mm的附壁结节、实性成分、阳性细胞学或主胰管≥10 mm，对恶性肿瘤有很高的预测价值，建议对无手术指征的IPMN患者常规随访，第1年每6个月随访1次，若无危险因素，以后每年随访1次，确定是否符合手术指征，如有变化立即采取相应措施；对符合相对手术指征的患者、老年患者或有严重合并症者，建议每6个月随访1次（1B级，强烈一致）。

5 认知误区5：对有手术指征的IPMN患者选择保留胰腺的切除术

保留胰腺的切除术（尤其是肿瘤摘除术）是一种非肿瘤性术式，术后死亡率较低，胰腺内外分泌功能良好，而标准的胰十二指肠切除术和远端胰腺切除术长期效果不理想，术后死亡率及并发症发生率高，新发糖尿病患者达30%［12］，这些观察结果促进了保留胰腺切除术的发展。然而，由于部分PCN潜在的恶性可能，患者的获益可能会因为复发风险的增加而受到损害。一项大型单中心研究对近12年该术式进行了回顾性分析，主要针对良性及低度恶性肿瘤，包括神经内分泌肿瘤（35%）、IPMN（33%）、实性假乳头瘤（solid pseudopaillary neoplasm of the pancreas，SPN）（12%）和浆液性囊腺瘤（6%），结果表明，保留胰腺切除术者术后死亡率为3%，术后并发症发生率为15%，主要为胰瘘。中位随访36个月后，新发外分泌和内分泌功能不全的发生率分别为6%和0.8%，较标准切除术有明显优势，但作为标准切除术的替代方法，肿瘤摘除术最适用于远离主胰管的小、良性和低度病变，应严格筛选患者，掌握适应证，建议年轻且适合的患者进行摘除术，这些患者能够耐受术后发病率，并能从良好的长期结果中获益［13］。对于有手术指征的IPMN患者，由于其发生癌变或高级别瘤变的风险较高，不应进行保留胰腺的切除术，应采用肿瘤切除术加标准淋巴结清扫术。我国指南中对肿瘤摘除术的适应证掌握与欧洲指南相同。

指南建议：符合绝对手术指征的IPMN患者的首选术式为肿瘤切除术加标准淋巴结清扫术（1C级，强烈一致）。

6 认知误区6：所有PCN患者需进行长期监测

PCN的监测由肿瘤进展的风险决定。确诊为浆液性PCN的患者由于病变为良性，不需要进行监测［14］。相反，黏液性PCN，包括MCN和IPMN，进展为高级别瘤变或肿瘤的风险随时间推移而增加，符合手术适应证（基于临床或影像）的可能性也在增加，因此，对暂无手术指征的MCN或IPMN患者，均应进行长期随访。即使在随访3～5年后没有观察到明显的改变，也不应中断监测［15-18］。但是，如果MCN或IPMN患者由于并发症而不符合手术指征，则不必长期监测［19］。我国指南中指出不必长期随访的情况包括：SCN患者术后无需随访、非侵袭性MCN患者及肿瘤完全切除（R0）的SPN患者术后不必长期随访［10］。

指南建议：拟诊为MCN的患者如病变〈40 mm，且无危险因素（包括症状或可疑的附壁结节），可以进行随访。建议第1年每6个月随访1次，病情平稳者此后每年随访1次（2C级，强烈一致）。对暂无手术指征的IPMN患者建议随访至其不再适合进行手术治疗为止（1B级，强烈一致）。

7 认知误区7：选择CT作为PCN患者的监测工具

多期胰腺CT对PCN的诊断与胰腺MRI/MRCP准确性相近，为了符合多期胰腺CT检查的要求，检查时需要进行胰腺实质的薄层重建，获得的图像应≤2.5 mm层厚。我国推荐PCN患者随访可选用CT或MRI［10］，欧洲指南强调MRI/MRCP是监测中的优选，由于PCN患者可能需要终身影像随访，CT检查造成的重复辐射暴露会增加罹患恶性肿瘤的风险［20-21］。此外，与CT相比，MRI/MRCP能更敏感地识别PCN的相关特征，如附壁结节（与高风险的高级别瘤变或癌变相关）、囊内分隔（有助于PCN的特异性诊断）以及多发囊性病变（支持BD-IPMN的诊断）［22］。

指南建议：胰腺MRI是PCN患者的首选随访方式（2C级，强烈一致）。特定情况下考虑CT的使用：（1）用于诊断胰腺实质、囊壁或中央钙化，尤其是鉴别慢性胰腺炎伴假性囊肿与PCN时；（2）怀疑有恶性PCN或伴发胰腺癌，或者需要评估血管、腹膜受累情况，或肿瘤转移性疾病时；（3）怀疑胰腺癌术后复发时。

8 认知误区8：将符合手术适应证的IPMN患者列为监测对象

IPMN患者的绝对手术适应证如下：肿瘤相关的黄疸；有高级别瘤变或肿瘤的阳性细胞学依据；有实性肿块或≥5 mm的增强附壁结节；或主胰管扩张≥10 mm［3］。对IPMN患者的随访只有在患者无手术指征时才是恰当的。还有一些情况属于相对手术适应证：如生长速度≥5 mm/年；血清糖类抗原（CA）19-9水平升高但不伴有黄疸；主胰管直径为5.0～9.9 mm；囊肿直径≥40 mm；新发糖尿病；由IPMN引起的急性胰腺炎；增强造影可见〈5 mm的附壁结节。如果患者符合一条相对手术适应证，同时有严重并发症或者预期寿命较短，这种情况下进行病情监测也是可以接受的，但对那些没有严重并发症或具备两个及以上相对手术适应证的患者则不适用［3］。需要强调的是手术的相对适应证越多，恶性肿瘤的可能性就越大［23］。我国指南中规定对于最大径〈3 cm的BD-IPMN可随访观察。但具有以下恶变高危因素时，需积极手术处理：（1）肿瘤最大径〉3 cm；（2）有附壁结节；（3）主胰管扩张〉10 mm；（4）胰液细胞学检查发现高度异型细胞；（5）引起相关症状；（6）肿瘤快速生长≥2 mm/年；（7）实验室检查结果显示CA19-9水平高于参考范围。主胰管扩张5～9 mm的患者如合并其他危险因素，根据情况亦可积极手术治疗。对于存在严重合并症的高危、高龄患者，若仅存在肿瘤最大径〉3 cm一项高危因素，则可继续观察，但随访频率应相应增加［10］。

指南建议：IPMN进展的风险随着时间的推移而增加，无手术指征的患者应密切随访，直到患者不再适合手术为止（1B级，强烈一致）。

9 认知误区9：忽略对未定义囊肿的长期监测

无症状胰腺囊性肿瘤近年来发病率逐渐增加，多发生于老年患者，该人群因合并疾病较多故手术治疗机会降低，同时，无症状PCN发生恶变的可能极小，极少数患者会出现囊肿显著增长，增长期多发生于基线时间2年后，因此，在临床工作中，制定合理的随访策略非常重要。

一些小囊肿（直径〈15 mm）经检查仍不能确定具体类型的，如不能排除黏液性囊肿，其转为恶性的风险会随着时间推移而增加。因此，手术切除或监测的标准可遵循BD-IPMN的相关规则。由于性质不明的囊肿不除外是黏液性囊肿，因此指南建议进行监测［24］。多数研究认为，PCN恶变的风险随着病变大小的增加而增加，这可能也同样适用于病因不明的囊肿。一项以人口为基础的前瞻性研究发现，病因不明的囊肿非常常见，随着年龄的增长，囊肿数量和大小均会增加，但对5年以上与胰腺疾病相关的死亡率没有影响［25］。我国指南中尚未涉及对未定义囊肿的监测。

指南建议：在没有恶性肿瘤危险因素的情况下，对直径〈15 mm的未定义囊肿应每年随访1次。如果连续3年病情平稳，且患者仍能耐受手术，随访间隔可以延长到每2年1次［26］。如果没有恶性肿瘤的危险因素，而未定义囊肿直径〉15 mm，则应在第1年每6个月随访1次，此后每年随访1次（2C级，强烈一致）。

综上所述，2018版欧洲指南就PCN目前诊治存在的一些争议以循证依据为支持提供建议，为临床诊疗提供参考，但PCN在诊治及随访方面仍然面临许多困境，例如采用何种检查手段可有效检测出PCN的早期癌变，如何确定MD-IPMN的手术切除范围，以及如何在不同个体中制定未分类PCN经济有效的方案等，未来还需要更多更深入的研究提供新的证据支持，强调策略的提出应综合考虑多方面因素，使患者最大限度获益。

作者贡献：赵东强进行文章的构思与设计，论文修订并负责文章的质量控制及审校；张丽贤、赵东强撰写论文，对文章整体负责。

本文无利益冲突。