ALL患儿经SCCLG-2016方案治疗后复发的相关因素分析

2019-01-08刘仕林文飞球刘四喜李长钢

中国中西医结合儿科学 2018年6期

刘仕林，文飞球，刘四喜，李长钢

异常造血细胞恶性增殖使正常血细胞减少的造血系统异质性疾病，称为白血病，其中急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常见类型[1]。华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组2016方案(SCCLG-ALL-2016)在BFM2009的基础上，融合COG等多个国内外治疗方案的成功经验，专为ALL患儿制定和修正的治疗方案。目前ALL治疗目标由暂时缓解转为减少复发，争取长期无病生存，这依赖于临床危险度的准确分级和不断总结经验[2]。基于以上思考，本文对经SCCLG-ALL-2016方案治疗后复发的ALL患儿进行分析讨论，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2016年8月至2017年8月深圳市儿童医院血液肿瘤科收治ALL患儿364例为研究对象，其中男191例，女173例；年龄1～18岁，平均(11.26±5.38)岁。

1.2 诊断标准参照中华医学会儿科学分会制定的《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》中ALL的诊断标准[3]。

1.3 纳入标准 (1)符合ALL的诊断标准；(2)年龄1～18岁；(3)患儿家属知情同意并能配合随访。

1.4 排除标准 (1)合并继发性免疫缺陷疾病；(2)合并肿瘤；(3)伴有唐氏综合征。

1.5 方法据患儿初诊时临床症状、细胞免疫学与生物特性及其对治疗的反应划分危险度为低危、中危、高危，接受治疗前详细检查后进行化疗前准备，酌情给予输红细胞、血小板等支持治疗，根据SCCLG-2016方案治疗选择不同强度化疗，治疗总流程为：诱导解除、巩固、再诱导和维持治疗。诱导解除阶段：泼尼松预处理7 d，诱导阶段VDLD方案[长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、左旋门冬酰胺酶(L-ASP)、地塞米松(Dexa)]，CAM方案[环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巯基嘌呤(6-MP)]早期强化治疗，低危组1轮，中危、高危组2轮。巩固治疗阶段：中危组按2 g/m2的大剂量甲氨碟呤(HD-MTX)进行4轮或(100～300)mg/m2的MTX+VCR 5轮治疗，中危组以5 g/m2的HD-MTX进行4轮，高危组以5 g/m2的HD-MTX进行2轮。再诱导阶段：VDLD方案、CAM方案如上述，低危组3轮VDLD方案，中危、高危组4轮VDLD方案。维持治疗阶段：6-MP/MTX+VCR+正定霉素(DXM)治疗。治疗结束后对所有患儿进行电话随访，随访时间为2018年1月至6月，详细了解患儿出院后的治疗情况及其生存现状，包括年龄、性别、血常规、化疗后15 d骨髓涂片(D15涂片)、化疗后33 d骨髓涂片(D33涂片)等。

1.6 预后评估激素预处理结果敏感：激素预处理后第8天，外周血涂片原始细胞+幼稚细胞数目<1×109/L；预处理结果不敏感：预处理第8天，原始细胞+幼稚细胞数≥1×109/L。

1.7 疗效判定标准治疗后观察患儿临床症状，检测其血红蛋白、中性粒细胞数目，以骨髓涂片检查原始、幼稚细胞数目，依照《血液病诊断和疗效标准》[3]评判治疗效果及复发情况，疗效分为完全缓解、部分缓解、未缓解和复发。

1.8 影响因素分析依据患儿性别、年龄、种族、初诊白细胞数目、形态学分型、免疫分型、细胞遗传学分型、融合基因检测、激素预处理效果、第15天、第33天骨髓涂片结果、第15天、第33天微小残留检测(MRD)检测、危险度分级等14项候选影响因素进行筛选，并采用Logistics回归分析法分析ALL患儿经SCCLG-2016方案治疗后复发的独立危险因素。

2 结果

2.1 364例ALL患儿经SCCLG-2016方案的复发结果分析随访结果显示，364例ALL患儿中有68例复发，复发率为18.68%(68/364)，其中年龄≥10岁的患儿44例，占64.71%(44/68)，中高危组患儿58例，占85.29%(58/68)。

2.2 影响ALL患儿经SCCLG-2016方案治疗后复发的单因素分析年龄、白细胞数目、融合基因(BCR/ABL基因)检测阳性率、D15 MRD水平及危险度分级是影响ALL患儿经SCCLG-2016方案治疗后复发的单因素(P<0.05)。见表1。

2.3 复发危险因素的多因素Logistics回归分析年龄≥10岁、白细胞数目≥100×109/L及BCR/ABL基因阳性及高危是ALL患儿经SCCLG-2016方案治疗后复发的独立危险因素。见表2。

3 讨论

尽管ALL治愈率逐年上升，但仍有25%～30%的患儿复发，如何防止和降低复发率是ALL治疗中亟待解决的难点[4]。本文经SCCLG-2016方案治疗的ALL患儿复发率为18.68%，与钟淑玲等[5]应用GD-ALL-2008方案治疗后19.5%的复发率相似，低于泰国的20.9%[6]。

本研究结果显示，年龄≥10岁、白细胞数目≥100×109/L、BCR/ABL基因阳性和高危型是ALL复发的独立危险因素。有报道称，1～9岁ALL患儿预后效果显著更佳，与本文年龄≥10岁的患儿复发率较高的结果相符，原因可能与其存在T淋巴系或Ph染色体重排有关[7]。在ALL患儿的治疗过程中，白细胞计数是一个持续的预测指标，可提示治疗效果和预后，因此治疗过程持续上升的白细胞数目可能预示预后不良[8]。本研究发现，白细胞计数>100×109/L会增加患儿复发的风险，原因或与血液黏稠度相关，白细胞计数增高使血液黏滞，导致脑部微血循环障碍，形成堵塞，治疗过程易出现颅内出血或高白细胞瘀滞综合征[8]。BCR/ABL融合基因是ABL原癌基因易位至BCR基因的断裂点处形成，与Ph染色体有关，该基因持续增强酪氨酸激酶的活性，改变细胞的黏附特性，导致细胞过度增殖、分化，促进白血病的发生与发展[9]。文中可见，融合基因阳性患儿占总复发人数的66.17%，说明融合基因是复发的危险因素，与前文所述Ph染色体同为生物学型危险因素，提示深入研究基因与ALL复发的相关性，实施个性化靶向治疗，减弱该类基因的表达，或更利于预后。早期的强烈化疗，能够有效杀灭白血病细胞，减少耐药和MRD，但过高的强度或可增加治疗相关死亡和第二肿瘤的风险[10]，适度的治疗强度需要依靠准确的危险度实现。本文将年龄、白细胞数目等上述危险因素纳入临床危险度分级因素中，如年龄在1～10岁，白细胞计数<50×109/L是低危患儿的筛选条件之一，分级结果包含以上独立危险因素，结果显示高危患儿的复发率显著高于中低危患儿，这说明，准确的危险度分级应全面包含可能影响预后的因素，发现低危患儿中隐藏的中危、高危患儿，加大治疗强度，减少复发风险。综合来看，各危险因素之间相互关联，预后不良患儿通常多种危险因素共存，对复发患儿进行严格、全面的危险因素认定和分析，选择强度适宜的治疗方案，避免过强或过弱治疗，是提高治愈率、减少复发率的重要因素。