云南省医疗机构制剂质量标准存在的问题及思考

2019-01-08

中国民族民间医药 2019年13期

云南省药品和医疗器械审评中心，云南昆明 650000

云南省现有医疗机构制剂注册品种约1000余个，其中大多数为中药制剂，自拟标准品种约占60%，长期以来大多数制剂品种因疗效显著，价格亲民得到了医疗工作者和广大患者的好评。然而《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)颁布实施已有十余年，云南省自拟标准制剂品种自2005年换发批件后，在较长一段时间内几乎没有收到制剂质量标准提高或完善的变更申请。2017年，云南省食品药品监督管理局发布《云南省医疗机构制剂再注册和标准整顿工作方案的通知》，在全省范围内开展制剂标准整顿工作。2018年收到的194个的中药制剂品种的标准整顿申请，修订了189个中药品种，涉及制剂名称、处方药味名称、制法、性状、规格、功能主治等方面，共计983个项目的内容。现对发现的主要问题进行整理和分析，以期对中药类制剂品种标准和质量的持续改进和完善提供参考。

1 存在问题

1.1 因标准陈旧，未及时变更或更新导致的问题近年来，国家对中药制剂的标准规范工作十分重视，发布了多个相关指导原则，涉及中药制剂名称、规格等的规范描述。在此之间批准的制剂品种都或多或少存在需要根据新的指导原则规范原质量标准的问题。同时随着科学技术的发展，检测手段的进步以及人们对中药产品的理解不断加深，很大一部分研究批准较早的制剂品种，其质量标准的检测项目也已远远落后于现行版《中国药典》。

1.1.1 制剂名称命名不规范参照2017年发布的《中成药通用名称命名技术指导原则》，重点对含人名、含生理学、病理学、治疗学相关用语及含夸大、自诩等用语的制剂名称进行规范，如郑氏骨伤药酒、紫银消炎膏、降糖灵胶囊、抗肿瘤2号胶囊、彝龙神韵等。

1.1.2 规格标识不统一参照2017年发布的《中成药规格表述技术指导原则》，将原不同规格表述方式统一为以单位制剂(每粒、片、克、毫升、丸)中所相当的处方药味的理论量，约83%的制剂品种修订了规格描述，数量较多。

1.1.3 处方药味书写不规范药材名称不规范，如丹皮应写为牡丹皮、元胡应写为延胡索、御苁蓉实际为肉苁蓉；又如马蹄香和黄锁梅根原收载于地方药材标准中，现已在《中国药典》中规范为蜘蛛香和钻地风，应执行《中国药典》中的名称。饮片名称与标准收载的炮制方法不一致，易产生歧义，如《中国药典》白术和厚朴收载的炮制方法仅为麸炒白术和姜厚朴，若处方为炒白术或炒厚朴，该制剂所用白术或厚朴应为清炒还是麸炒或姜炙就不明确了。另外还有部分品种实际生产所用药材与制剂处方不符，如血竭和龙血竭、紫丹参和丹参、紫草和紫草皮等偶见混用的情况。

1.1.4 原制法描述过于简单，缺少关键工艺过程及参数部分品种质量标准【制法】项中缺少关键工艺参数，如提取时间、溶媒用量、灭菌方法及参数等。较早批准的制剂中【制法】项大多未规定辅料种类和用量范围或仅说明“加入矫味剂、防腐剂等适量”，但部分制剂实际配制中加入了一种以上的防腐剂。部分品种防腐剂的种类和用量范围未做研究，多使用常用的防腐剂，如苯甲酸钠、羟苯乙酯等，其用量范围直接采用上述防腐剂《中国药典》中规定的上限。

1.1.5 鉴别项过少，专属性差约有70%以上品种都存在鉴别检查较为落后的现象，部分老品种没有鉴别项检查或仅有一项显色反应鉴别；大部分生粉入药的品种没有显微鉴别检查内容；有的品种薄层色谱鉴别指标成分选择不专属，如仅以齐墩果酸或β-谷甾醇作为对照品进行鉴别检查。

1.1.6 检查项未按现行版《中国药典》通则项下要求执行大多数制剂质量标准制定较早，检查项未按照现行版《中国药典》中凡例和附录的要求执行。如不进行微生物限度检查，或在药典微生物限度检查方法变更后未进行微生物限度检查方法学验证，合剂、洗剂不制定相对密度、pH 值检查，酊剂未制定乙醇量检查内容。

1.1.7 含量测定方法落后约有85%以上制剂品种未建立含量测定方法，少数建立了含量测定检查项的品种中，大多采用滴定法、分光光度法等，未建立色谱方法检测含量。

1.2 因注册管理的发展导致的问题医疗机构制剂注册的管理从上个世纪各个州市卫生部门审批到现在由省级药监部门审评审批，经历了较为复杂的变迁过程，虽在2005年集中换发批件的过程曾集中规范过，但仍存在不少历史遗留问题。

1.2.1 功能主治描述不规范大多数原批准的制剂，尤其是中药制剂，多根据临床使用的情况由医疗机构制剂室的人员整理资料，归纳其功能主治，但在没有相应指导原则，相关人员临床专业知识层次不齐的情况下，功能主治的描述很难做到合理规范，此次整顿以“功能、主治+西医诊断”为基本格式，规范原批准的功能主治内容，重点对夸大宣传的用语的情形，如“主治淋巴系统的肿瘤。如恶性淋巴瘤、淋巴瘤细胞性白血病等” 进行了清理。

1.2.2 部分品种剂型界定不规范部分傣药制剂和藏药制剂以药材粗粉的形式制成，供患者泡服或煎服，因服用方法较其他中药产品更为特殊，在原2005年换发批准文号时所批剂型为“泡散剂”或“散剂”，但实际相关可参考资料中并未见对“泡散剂”的定义，制剂的性状和用法也与传统散剂有一定区别。根据相关医疗机构对用法的解释，审评上述品种更符合《中国药典》茶剂的定义，故建议规范为“茶剂”，相应质量标准中【检查】项下按照《中国药典》制剂通则中“茶剂”的要求执行。

1.2.3 说明书安全性信息不全个别医院的老品种在原注册时未核定说明书；部分品种说明书原核定内容中未列【注意事项】、【禁忌】等内容；有的制剂说明书中未在注明安全性信息或信息不全，如处方中含有红花、枳壳等，未在说明书中注明“孕妇慎用”。含有蔗糖的制剂未列出糖尿病病人禁忌等。在此次整顿过程中约有70%的制剂品种增加了安全性信息。

1.3 原有标准在执行方面存在的问题部分医疗机构或部分品种在日常配制中未能按照已有标准的内容完成全项检验。如无对照品的鉴别项长期缺项检验，部分少数民族医疗机构不具备仪器检验和微生物检验能力，又未办理相关项目的委托检验等。部分制剂未能严格执行【制法】项下规定，如颗粒剂原工艺所得产品不能满足现行版《中国药典》颗粒剂通则项下“溶化性”检查的要求，故增加了过滤或离心工序；少数生粉入药的制剂增加辐照灭菌的过程等，但均未提交补充申请。

2 标准整顿存在问题的分析和建议

2.1 对产生的问题的分析长期以来，云南省医疗机构制剂自批准后很少收到质量标准提高的补充申请，制剂标准常年未有提高，不清晰、不规范、日渐落后于时代发展的问题不断加深。究其原因，医疗机构发展的存在客观因素和其重视程度和以及监管部门管理方式较为单一都导致了这些问题的不断积累。

2.1.1 医疗机构发展客观情况医疗机构作为一个特殊的生产主体，主要任务是提供医疗服务，医疗机构制剂作为医疗服务的补充而存在，其发展提高完全依赖于医疗机构的发展和重视程度。近年来，一系列医改政策的实施，一定程度上使医疗机构制剂得到了更多的关注，然而制剂室长期以来存在的人员配置紧张、硬件设施陈旧，质量管理不规范，受成本和利润制约[1]等情况在短期内并未有效改善。从人员能力到设备、资金等方面均严重制约制剂质量标准的持续提升.

2.1.2 医疗机构重视不足大多数情况下，医疗机构对所配制剂的疗效较为重视，但对制剂质量标准的规范性和与时俱进的提高完善重视程度较低，对简单的标准规范性问题，认为不影响制剂本身的配制，不需要修改；对制剂质量标准检查项目陈旧的问题，很少进行标准提升的研究，甚至认为检查项目简单有利于成本控制；对实际配制与质量标准不符的情况也仅考虑解决眼前难题，未作分析研究，更没有主动提出相关补充申请。

2.1.3 监管方式单一多年以来，监管部门，尤其是注册管理部门对医疗机构制剂的管理重心大多放在新制剂的审评审批上，为此也出台了相应的制剂研究技术指导原则，指导新制剂的研究和注册。但对于已经批准的老品种关注较少，管理上仅局限于三年一次的常规再注册和医疗机构主动提交的补充申请，并未对制剂标准的持续完善提出要求，对新的指导原则发布后，原有制剂品种存在不规范的情况也未作要求。

2.2 建议

2.2.1 准确定位，提高认识医疗机构制剂是为满足临床需求而产生的，作为上市药品的补充，既来源于临床，又在临床上长期使用，除了配制制剂本身的经济效益外，对新药研发有重要的指导作用和现实意义。然而，只有规范和完善的制剂质量标准才能为医疗机构中药制剂向中药新药转化提供基础[2-3]。制剂质量标准的规范和提高也是使产品质量稳定，疗效可靠的重要手段。只有质量标准中的处方，工艺规范、恰当，与实际相符，才能保障制剂生产的稳定，不随不同操作者的个人理解而产生差异；质量标准中的检查项的不断提高，能有效监测产品的质量，及时发现异常情况，保证配制制剂用于人体的安全、有效和质量可控[4-5]。

因此，应进一步理解医疗机构制剂标准提升和完善的合理性和必要性，使标准的提升和完善与日常配制及使用紧密结合，杜绝“两张皮”的现象。在此次标准整顿过程中发现了大量历史遗留的错、漏、不规范等问题，本文也对主要问题进行了罗列，旨在提示医疗机构能够日常管理中举一反三，简单问题日常处理解决，确保制剂标准的准确性和规范性。

2.2.2 整合资源，合理投入对于合理标准检验项目完成全项检查的情况，应加大资金投入，适当购置检验设备，指派具有专业知识的人员对原辅料及成品进行必要的质量控制。对于客观条件相对落后的民族地区，因人员配备，设备投入和管理理念方面都存在较大困难，应整合地区资源，可考虑合理发展区域性配制中心[6]从生产、检验、管理等方面首先保障制剂配制与批准质量标准的一致性，逐步形成规模效应。

2.2.3 科学研究，规范管理随着科技的不断发展，新的检测手段日渐成熟，也对我们制剂标准提出了更高的要求。较早的制剂标准中大多仅有定性指标，对制剂的质量认识了解和把握控制都较为粗放，随着时代的进步，近年来批准的新制剂均制定了较为合理的定量指标，为制剂的日常监控、稳定性研究等都提供了可参考的数据支撑。然而制剂质量标准的提高和完善是一项严谨的科学研究工作，如鉴别项应具有专属性和可控性，大毒药味应制定限量检查方法，含量测定检查项必须对主要药味进行研究等要求，只有通过系统的人员培养，规范的基础研究，不断积累相关数据，才能做到提高检测水平，不断完善质量标准[7]。

2.2.4 立体化监管，抓好再注册云南省已开始重视已批准制剂的标准提高工作， 2017年4月发布了《医疗机构制剂再注册和标准整顿工作方案的通知》提出“全面提高、部分统一、稳定可控、分步实施”的工作要求，就是一次较好的尝试，对已批准制剂的标准提高提出了要求，然而质量标准的持续提升是一项长期工作。通过此次标准整顿工作我们发现，制剂再注册工作是是制剂标准持续提高的一个良好契机，在再注册过程中对具体品种标准还需要继续完善的内容提出了相应要求，同时建立淘汰机制，有效使医疗机构关注相关政策法规和指导原则的发布，积极完成相应研究工作，使制剂标准得到持续提高。

在监管程序上，对于历史遗留问题，应尊重历史和客观实际，在充分调研基础上，基于风险控制原则，合理解决已发生变更问题[8-9]。对于因笔误产生的错漏或因理解认识不到位产生的不规范问题，应以正本清源，规范提高为基本原则，简化标准修订程序，与再注册工作同步完成；对于配制生产工艺已发生变更的问题，应具体分析变更情况，结合风险分析，引导医疗机构合理补充变更研究。

此外药监部门要加大对制剂相关法规和技术要求的宣传和培训力度[10]，特别是对研究方法、试验要求和申报资料规范性等内容的讲解。不断提高医疗机构的研究水平。促进云南省制剂质量标准的持续修订和完善。