多药联合治疗ITP的进展①

车 蕾 周泽平

(昆明医科大学第二附属医院，昆明650101)

免疫性血小板减少症(ITP)是一种以血小板减少为主(外周血小板计数小于100×109L-1)并有出血风险的自身获得性免疫性疾病[1]，4.9% ITP患者可能伴有出血[2]，且血小板低于30×109L-1更易发生致命性出血(约4.2倍)[2]。ITP的发病机制不清，目前公认的是体液免疫异常、细胞免疫异常以及树突状细胞抗原提呈等作用导致血小板生成减少或破坏增加而参与ITP发病[3-6]。ITP治疗目标是快速升高血小板、预防严重出血或其他并发症。标准一线治疗是糖皮质激素、静脉滴注免疫球蛋白等[7]。在一线治疗无效的情况下，脾切除术可参与二线治疗或使用利妥昔单抗、罗米司亭、重组人血小板生成素(rhTPO)等二线药物治疗[8]。众多的治疗方法表明了ITP具有复杂性、不稳定性及复发性等特点，且目前尚无基于循证医学证据的治疗复发或难治性ITP的统一意见[8-10]。有研究者基于单一治疗难以诱导ITP长期缓解，且较长时间使用易发生不良反应等原因[11]，提出利用不同作用机制或不同时间窗等药物联合治疗可能是一种潜在的有效的治疗方案。目前国外也有许多关于药物联合治疗ITP的临床研究。

1 不同作用机制的药物联合

促血小板生成药物[包括促血小板生成素受体激动剂(TPO)和重组人血小板生成素(rhTPO)[12]]通过与特异性Mpl结合，刺激造血干细胞向巨核细胞增殖分化并发育成熟，产生释放有功能的血小板来快速升高血小板数量[13,14]，被广泛运用于原发性ITP、经其他治疗无效的原发性血小板减少症及血小板不能耐受脾切除术的术前准备[14]。免疫抑制剂主要是抑制血小板破坏或血小板抗体产生(糖皮质激素和免疫球蛋白均能抑制抗血小板自身抗体产生[8]，所以本文将糖皮质激素和免疫球蛋白划分进免疫抑制剂中)。两者联合的作用机制可能是血小板生成素快速升高血小板的同时免疫抑制剂能快速减少血小板抗体产生及抑制血小板破坏，从而通过联合两种作用机制达到快速升高血小板的治疗目的。

1.1罗米司亭加糖皮质激素 罗米司亭作为一种促血小板生成药物，能快速升高血小板(多在1～2周)并降低慢性ITP出血风险[15-17]。但一旦停药，血小板多在2周内降到基数水平，甚至10%患者可能更低[16]。高剂量罗米司亭可导致骨髓纤维化、白血病等[18]。糖皮质激素通过抑制巨噬细胞对抗原的吞噬及抗血小板抗体的生成等快速升高血小板[8]。但大约40%～60%患者仅维持疗效6个月。长期运用糖皮质激素可出现骨质疏松、股骨头坏死、急性胃黏膜病变等不良反应[19]。因此，有研究者提出联合使用罗米司亭和糖皮质激素来治疗难治性ITP[18]。两者联合能快速增加血小板产生的同时抑制血小板破坏，且糖皮质激素可通过改变免疫环境来提高罗米司亭疗效[18]。Yoon等[18]在一项临床研究试验中发现联合治疗2周后血小板明显增加，且血小板在强的松减量中均维持正常范围。国外还有很多使用这两者联合治疗慢性难治性ITP获得很好效果的实验报告[20,21]。另外，有研究者提出在紧急情况下可考虑再加入免疫球蛋白(IVIG)。个例病例报告经单一疗法后仍严重血小板减少的37岁白人妇女在使用三联治疗后血小板快速升高，并且患者耐受良好，未出现不良反应[22,23]。但上述研究病例数均较少，未观察到血药浓度叠加是否导致明显的肌肉疼痛、骨质疏松甚至骨髓纤维化等不良反应[18,19]。所以，这些联合方案仍需更多的临床数据支持，且目前国内罗米司亭未上市，个体化治疗疗效仍需进一步研究。

1.2艾曲波帕联合糖皮质激素 众所周知，在使用1～2 mg/kg强的松治疗时，仅小部分患者能达到持续缓解[19]。大剂量地塞米松(40 mg/d×4 day)冲击治疗后，大约50%患者常常6个月内复发[24]。艾曲波帕作为另一种促血小板生成药物，作用机制、起效时间以及疗效等均与罗米司亭相似[17,25]，且大多数患者一旦停药，血小板会在7～10 d内恢复至基线水平[15]。艾曲波帕长期使用还可导致严重肝毒性损害或骨髓纤维化[17]。基于促血小板生成药物与免疫抑制剂联合作用机制，Gómez等[26]提出艾曲波帕联合大剂量地塞米松(40 mg/d)可用于新诊断的成人原发性血小板减少症的一线治疗。使用大剂量地塞米松(4 d)加艾曲波帕[50 mg/×(5～32)d]治疗12名ITP患者，6个月后75%的患者血小板≥30×109L-1，12个月后67%的患者血小板数仍在30×109L-1以上。66.7%的患者治疗有效，平均缓解时间为8.3月[26]。这些数据均表明联合治疗比单一疗法更有效，但此次研究患者人数较少，没有代表性，也没有发现具体的不良反应。所以，这种联合治疗可能需要更多的临床数据去评估疗效以及了解是否会发生严重的不良反应。

1.3rhTPO联合环孢菌素A 2006年，SFDA宣布rhTPO可用于治疗肿瘤化疗引起的血小板减少，rhTPO能快速升高血小板并不产生任何中和TPO的抗体[13]。但rhTPO仍不能达到长期缓解[13]。环孢菌素A(CsA)是一种通过纠正T细胞功能紊乱、抑制辅助T淋巴细胞等来减少血小板破坏的钙调磷酸酶抑制剂，但它具有严重的肝肾毒性及损害神经系统等缺点[27]。因此，有人提出可以考虑两者联合使用治疗ITP[28]。Cui等[28]通过一项联合对照试验来探讨这种联合方案的疗效。联合组(1 μg/kg/d×14 d rhTPO加1.5～2.0 mg/kg/d CsA)在治疗1月、2月及3月后复发率明显较单一组(1 μg/kg/d rhTPO)低，持续应答率在联合治疗组明显增高，并且两个药物的耐受性良好，不良反应较轻。因此，rhTPO联合CsA可能作为糖皮质激素无效的ITP患者的一个潜在的二线治疗选择[28]。然而，这种联合仍存在一定的不良反应，甚至肝肾毒性、血栓形成、骨髓纤维化等[28]。所以，这种联合治疗需要更庞大的临床治疗数据来评估其安全性。

2 不同时间窗和不同机制的药物联合

利妥昔单抗是一种CD20单克隆抗体，可与B淋巴细胞上的CD20结合，引发补体和抗体依赖的细胞毒杀伤作用，抑制B淋巴细胞产生自身抗体，阻断其作为抗原提呈细胞活化自身反应性T细胞，以及与致敏血小板竞争结合Fc受体，减少血小板的破坏[22]。它与免疫抑制剂的作用机制和作用时间窗不同，联合使用可以一方面同时攻击B细胞和浆细胞而加强抑制血小板破坏的作用，另一方面弥补利妥昔单抗起效时间较缓的缺陷，以便于更早期的达到长期缓解。

2.1利妥昔单抗联合糖皮质激素 尽管70%～80%新诊断的ITP患者对一线治疗缓解，但当减药或停药后，大部分复发[29]。利妥昔单抗在标准剂量375 mg/m2下，平均响应时间(约5.5周)明显较长且持续缓解率较低[22]，且更易出现严重出血或感染，少数患者还可出现多病灶脑病或恶性肿瘤等[22]。所以，有研究者提出可以使用利妥昔单抗(375 mg/m2)加地塞米松(40 mg/d)联合治疗ITP。和单独使用地塞米松相比，联合使用可以诱导更高的缓解率，并且复发时间延长[30]。对于新诊断的ITP患者，联合治疗较单独地塞米松治疗6月及1年后缓解率均有所提高[30,31]。这种联合治疗方案存在的问题：一是缓解率改善的同时亦增加了3级和4级的临床试验毒性；二是随着浆细胞的持续抵抗和较低的IgG水平，10%的患者会出现低丙种球蛋白血症和感染[30]。况且，这种联合还可能引起血清病[29]。有研究者认为这种联合治疗可能是新诊断的持续性或早期慢性ITP患者的一个较好的选择[29]，但没有长期副作用的临床数据支持，这种联合方案仍值得商榷。

2.2利妥昔单抗联合糖皮质激素联合环孢菌素(TT4) 为弥补利妥昔单抗响应时间较长的缺陷同时也较大程度加强抑制血小板破坏，有研究者提出TT4可作为另一种免疫抑制剂加入利妥昔单抗及糖皮质激素二联治疗中[32]。Choi等[32]在一项临床研究中使用大剂量地塞米松加小剂量(100 mg/d,第7、14、21、28天分别单独使用1次)利妥昔单抗加TT4(2.5～3 mg/kg/d,1～28 d)治疗20名慢性ITP患者，75%患者完全缓解(血小板数超过100×109L-1)，且30%患者6个月后达到完全缓解。但这种联合方案抑制多种免疫细胞的同时可能会引起严重感染，其中3例发生高血压，1例伤口感染，且有与治疗相关的SAE、血清病等严重的副作用发生[32]。因此，需要更多的随机对照试验来了解这种联合治疗方案的有效性和可行性。

2.3利妥昔单抗联合罗米司亭联合长春新碱 对于难治性ITP患者，目前没有较好的基于循证医学的具体方案，有研究者提出是否可以利用利妥昔单抗、罗米司亭及长春新碱三种药物作用特点来治疗难治性ITP[21]。Okazuka等[21]报道了一例这种联合应用的研究报告。患者7 d后血小板开始恢复，初始缓解时间是7～14 d[21]。在甲泼尼龙和静脉滴注免疫球蛋白无效的情况下，可以考虑此三联治疗方案治疗严重的ITP患者。但血清病、关节痛、肝毒性、骨髓抑制等不良反应也不容小视[21]。联合方案已有毒性沉积、血栓形成、白血病等严重副作用的报告[21]。

3 不同时间窗的药物联合

3.1利妥昔单抗联合rhTPO 如上所述，利妥昔单抗发挥作用时间明显较长[22]，而rhTPO起效时间快但不能达到长期缓解[13]。有研究者提出是否可以两者联合治疗ITP。这种联合可以克服利妥昔单抗较长的平均反应时间及rhTPO的药物依赖性，两种药物协同作用可增加血小板产生[13,33]。随机将115名患者分成联合组(77人)和单一疗法组(35人，利妥昔单抗)来探讨这种联合治疗方案较单一治疗的优劣势[33]。他们观察到总体缓解率、完全缓解率联合组均较单一组高(P<0.05)；且联合组具有较短的中位缓解时间和范围[33]。即使这种联合短暂产生抗TPO抗体，但一般停药2个月内就会消失[33]。发热是最常见的不良反应，部分可能发生血栓，但需要更多的临床数据来评估具体的发生概率[33]。这种联合方案明确地提高了完全缓解率、降低了平均反应时间，它可能是激素抵抗或复发ITP患者的一种有效的选择。

综上所述，由于ITP致病原因不明、发病机制复杂，目前仍没有基于临床循证医学的统一ITP治疗方案，也没有具体药物联合方案。在难治性/复发性ITP中，各种联合治疗的疗效较单一疗法明显，尤其是不同作用机制的联合和不同时间窗的联合都具有较好的疗效。既往杨仁池教授[34]也提出小剂量利妥昔单抗联合rhTPO可显著缩短起效时间、减少出血风险，可用于治疗激素抵抗/复发的ITP。他们还发现可以联合使用rhTPO加达那唑治疗慢性ITP[35]。但没有大量的临床数据来支持其疗效和安全，且这些药物的治疗费用都较高，联合使用可增加经济负担[36]。总之，临床上可引入联合治疗的概念，但ITP的有效、具体及安全的联合方案还需进一步研究。