Th17/IL-17通路在稳定性冠心病患者心室重构中的作用

刘福丽 霍小森 刘 芳

(清华大学医院，北京100084)

冠心病是中老年人的常见病，且随着生活习惯、饮食习惯的改变，其发病率具有增高趋势、年轻化趋势，是中老年人死亡的主要原因之一[1-4]。冠心病根据病情进展情况，可以分为稳定性冠心病和不稳定性冠心病。稳定性冠心病患者因进展较慢，所以常常以保守治疗为主，但其危害同样重大，主要是长期的慢性靶器官功能损伤，如心室重构等[5]。动脉粥样硬化和心室重构过程中，补体激活，可促进炎性因子和氧自由基的释放，从而加速心室重构的进展过程。Th17及其细胞因子是免疫系统的重要组成部分，Th17及其细胞因子IL-17参与了众多心血管疾病的发展过程[6-10]。Th17受β转化生长因子、IL-6、IL-23等细胞因子刺激而成熟和活化，从而产生大量的IL-17，招募中性粒细胞的前炎性细胞因子，能够促进多种细胞释放炎性因子。但目前关于Th17/IL-17通路在稳定性冠心病患者心室重构中的作用机制尚不清楚，为此我们设计了本研究。

1 资料与方法

1.1一般资料 自2017年1月至2017年12月，前瞻性收集我院收治的稳定性冠心病患者100例作为观察组，纳入标准：①冠状动脉造影显示冠心病，冠状动脉至少一支冠脉或主要分支管腔直径狭窄在50%以上，病情稳定，近期无心肌梗死等严重并发症；②年龄18～75岁；③同意参与本研究，签署知情同意书。排除标准：①感染性疾病；②合并感染、心脑肺等其他重大疾病；③恶性肿瘤；④溃疡性结肠炎等免疫系统疾病；⑤先天性心脏病；⑥6月内急性心肌梗死；⑦心脏瓣膜病或扩张型心肌病等心肌病；⑧心脏手术史；⑨不能配合本研究。同期收集至我院健康体检的健康成人100例作为对照组。观察组男性60例，女性40例，年龄为42～75(59.12±6.51)岁，身体体重指数为(24.61±3.22)kg/m2；对照组男性58例，女性42例，年龄为40～75(60.08±5.12)岁，身体体重指数为(24.14±3.52)kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2方法 主要观察指标为外周血Th17、IL-17，平均室壁应力、左室心肌质量指数、左室收缩末容积、左室射血分数、舒张末容积；血压变异性、颈动脉内膜中膜厚度。①外周血Th17：抽取空腹静脉血5 ml，用1 000 μl 枪头吸取5 ml细胞培养基(CM)，将待检测样本冲洗至平皿中并混匀，吸入至EP管中，1 000 r/min离心10 min后弃掉上清，摇散细胞沉淀。加入红细胞裂解液3 ml，重悬，静置5分钟。加入CM 25 ml，1 000 r/min 离心10 min后弃掉上清。加入CM 15 ml，重悬，静置3 min，取上部12 ml移入新EP管中，1 000 r/min 离心10 min后弃掉上清液。加入1.5 ml CM，重悬，混匀细胞。留存待流式细胞检测，流式细胞仪购自美国BD公司。②IL-17：抽取空腹静脉血5 ml，1 000 r/min离心10 min，取上层清液，置于-20℃冷柜中待检测，采用ELISA法检测IL-17。③平均室壁应力、左室心肌质量指数、左室收缩末容积、左室射血分数、舒张末容积：行多普勒超声(飞利浦IU22彩色多普勒超声仪)检查，心脏超声测量方法参照国际标准，通过Simpson软件系统计算相关指数。

④血压变异性：Spacelabs90217动态血压监测仪(采购自北京富泰科技有限公司)检测；⑤颈动脉内膜中膜厚度：于颈动脉交叉处远心端2 cm处采用飞利浦IU22彩色多普勒超声仪测定。

2 结果

2.1两组外周血Th17、IL-17水平比较 与对照组比较，观察组患者Th17(%)显著增高[(1.58±0.35)vs(1.25±0.23)%,P=0.000]；IL-17显著增高[(12.88±3.26)vs(10.71±2.18)pg/ml,P=0.000]。见表1。

2.2两组心室重构相关指标比较 与对照组比较，观察组平均室壁应力显著增高[(978.65±91.82)vs(892.71±88.67)mg,P=0.000]；左室心肌质量指数显著增高[(2.41±0.42)vs(1.97±0.41)mg/g,P=0.000]；收缩末容积显著增高[(55.65±4.31)vs(39.65±5.43)ml,P=0.000]；舒张末期容积显著增高[(151.72±14.71)vs(113.65±13.62)ml,P=0.000]；左室射血分数显著降低[(52.52±10.52)vs(78.81±10.12)%,P=0.000]。见表2。

2.3稳定性冠心病患者Th17/IL-17与心室重构的相关性分析 Pearson线性相关性检验显示Th17与平均室壁应力、左室心肌质量指数、24 h收缩压变异性、颈动脉内膜中膜厚度显著正相关(P<0.05)，与左室射血分数显著负相关(P<0.05)。Pearson线性相关性检验显示IL-17与平均室壁应力、左室心肌质量指数、24 h收缩压变异性、颈动脉内膜中膜厚度显著正相关(P<0.05)，与左室射血分数显著负相关(P<0.05)。见表3。

表1 两组外周血Th17、IL-17水平比较

Tab.1 Comparison of Th17 and IL-17 levels in peripheral blood of two groups

GroupsnTh17(%)IL-17(pg/ml)Observation1001.58±0.3512.88±3.26Control1001.25±0.2310.71±2.18t7.8805.533P0.0000.000

表2 两组心室重构相关指标比较

Tab.2 Comparison of related indexes of ventricular remodeling in two groups

GroupsnMean wallstress(mg)Left ventricularmyocardialmass index(mg/g)Left ventricularejection fraction(%)End-systolicvolume(ml)End diastolicvolume(ml)Observation100978.65±91.822.41±0.4252.52±10.5255.65±4.31151.72±14.71Control100892.71±88.671.97±0.4178.81±10.1239.65±5.43113.65±13.62t6.7337.49618.01023.07918.990P0.0000.0000.0000.0000.000

表3 稳定性冠心病患者Th17/IL-17与心室重构的相关性分析

Tab.3 Correlation analysis between Th17/IL-17 and ventricular remodeling in patients with stable coronary heart disease

IndexesMean wallstressLeft ventricular myocardialmass indexLeft ventricularejection fractionEnd-systolicvdumeEnd diastolicvolume24 h systolicpressure variability24 h diastoicvariabilityCarotid intima-media thicknessTh17r0.2810.228-0.2880.1340.1540.2470.1620.217P0.0030.0230.0000.1420.0810.0130.0610.028IL-17r0.2230.151-0.2870.1220.1080.2240.1210.254P0.0280.0950.0000.1850.3140.0250.1890.010

表4 两组血压变异性和颈动脉内膜中膜厚度比较

Tab.4 Comparison of blood pressure variability and carotid intima-media thickness between two groups

Groupsn24 h systolicpressure variability24 h diastolicvariabilityCarotid intima-media thickness(mm)Observation10013.61±4.2812.72±3.911.26±0.19Control10010.44±3.8210.54±3.270.98±0.14t5.5264.27711.864P0.0000.0000.000

2.4两组血压变异性和颈动脉内膜中膜厚度比较 与对照组比较，观察组24 h收缩压变异性显著增高[(13.61±4.28)vs(10.44±3.82),P=0.000]；24 h 舒张压变异性显著增高[(12.72±3.91)vs(10.54±3.27),P=0.000]；颈动脉内膜中膜厚度显著增高[(1.26±0.19)vs(0.98±0.14)mm,P=0.000],见表4。

3 讨论

各类损伤导致的心脏原有物质和形态学的改变，称之为心室重构。心室重构是机体的一种适应性改变，是心肌整体代偿的一种病理性过程。早期心肌功能损伤后，心肌代偿机制激活，心肌负荷增加，为维持体内环境的稳定，心室不断重构，随着心室的不断肥大，可导致心功能不断恶化，最终导致心衰、心肺疾病，甚至死亡[11-13]。对于冠心病患者而言，由于心肌供血不足，导致心肌功能下降。此外，冠心病患者常常合并高血压、糖尿病等，这些因素均可导致患者动脉粥样硬化，增加左心室后负荷，从而加速心室重构的发展过程。心肌和血管内皮损伤过程中，大量激活补体系统，从而诱发炎症反应和大量的氧自由基，炎症反应和氧自由基又可加速心肌和血管内皮细胞损伤的发展过程。可以说炎症伴随着心血管疾病的整个发展过程。Th17受β转化生长因子、IL-6、IL-23等细胞因子刺激而成熟和活化，从而产生大量的IL-17，招募中性粒细胞的前炎性细胞因子。近年Th17/IL-17免疫机制在心血管疾病中的作用逐渐被重视。为明确Th17/IL-17免疫机制在稳定性冠心病患者中的作用，我们设计了本研究，结果显示外周血中Th17、IL-17在稳定性冠心病患者中显著增加，Pearson线性相关性检验显示Th17、IL-17与平均室壁应力、左室心肌质量指数、24 h收缩压变异性、颈动脉内膜中膜厚度显著正相关(P<0.05)，与左室射血分数显著负相关(P<0.05)。说明Th17/IL-17免疫通路在稳定性冠心病患者中被激活，参与了心室重构的发展过程。

2013年我国学者Qi等[6]研究显示IL-17在冠心病患者中显著增加，且与其他炎性因子如IL-23的表达相关。该研究提示Th17/IL-17免疫机制可能在冠心病患者中具有一定联系，但可惜该研究未对此进行深入探讨。但在高血压患者中的研究显示Th17/IL-17免疫激活，与心血管功能损伤的发展过程正相关[14-16]。Th17/IL-17免疫通路激活后，促进内皮细胞和其他免疫细胞等产生大量的IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2、ICAM-1的表达，还可以激活其他T细胞亚群，促进IL-6、TNF-α等炎症因子大量分泌[17-21]，从而动员、募集及活化中性粒细胞在局部心肌、血管内皮中的浸润，加重心血管内皮细胞、心肌的损伤[22-24]，还可以通过刺激局部组织产生大量的氧自由基，从而加速心室重构的发展过程。对于稳定性冠心病患者而言，Th17/IL-17免疫通路激活不仅可以直接加速心室重构的发展过程，还可以通过加速血管的动脉粥样硬化过程，增加左心室后负荷，从而加速心室重构过程，此外，Th17/IL-17免疫通路激活后可以促进冠状动脉硬化发展过程，导致心肌缺血进一步加重，最终导致心室重构。

综上所述，Th17/IL-17免疫通路在稳定性冠心病患者中被激活，可促进心室重构的发生。