慢性肾脏病4～5期患者血清25羟维生素D水平与左心室肥厚相关性的研究

王丽华,任 伟，汪 鹏,姜 俊,倪力军,黄 婷

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)已经成为21世纪威胁人类的主要公共健康问题之一，而心血管疾病是慢性肾脏病最常见的并发症及首要的死亡原因。血清25(OH)D是反映机体维生素D水平的指标，有调查[1]显示，随着CKD的逐渐进展，25(OH)D的缺乏逐渐增加，其缺乏可使罹患高血压、心血管疾病等的危险性增加。既往研究[2]显示25(OH)D缺乏与左心室肥厚、心功能和心力衰竭患者死亡率和预后有密切相关，但研究对象主要是血液透析或老年患者[3]。而CKD4～5期这部分患者的相关研究较少，无研究探讨血清25(OH)D水平对左心室肥厚的预测价值。该研究进一步探讨CKD4-5期患者维生素D缺乏与左心室肥厚的相关性。

1 材料与方法

1.1病例资料回顾性分析2016年5月～2017年8月在安徽省立医院肾内科治疗的CKD4～5期患者223例，排除已行肾替代治疗及基础有肥厚性心肌病、扩张性心肌病或心肌淀粉样病变患者，排除已经口服活性维生素D的CKD患者。

1.2研究方法和观察指标

1.2.1研究方法 所研究的患者为首次来我科住院的患者，入院后记录患者的性别、年龄、体质量、身高、体质量指数(body mass index，BMI)、基础肾脏疾病。次日晨起抽取血清检测25(OH)D水平，并完善其他相关检验指标，同时行心脏超声检查。采用罗氏C6000电化学发光仪，化学发光法检测血清25(OH)D水平；采用贝克曼LH750，五分类血细胞分析仪检测血红蛋白(hemoglobin, Hb)、平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)、平均红细胞血红蛋白量(mean red blood cell hemoglobin，MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(mean erythrocyte hemoglobin concentration，MCHC)；采用贝克曼AU5800生化分析仪，流水检测血钙(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、血镁(magnesium，Mg)、肌酐(creatinine，Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清白蛋白(albumin，ALB)、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)；采用西门子IMMULITE 2000化学发光法检测全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)；采用荷兰飞利浦 IE33彩色多普勒超声诊断仪，S5-1成人探头，频率1～5 MHZ，患者采取左侧卧位，测量左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVIDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、室间隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.2诊断标准和计算公式 按照美国与欧洲超声心动图学会推荐，以左心室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)男性≥125 g/m2、女性≥110 g/m2为诊断LVH的标准。计算左心室质量(left ventricular mass，LVM)与LVMI：LVM(g)=0.8×1.04×[(IVSTd+LVIDd+IVPWTd)3-LVIDd3]+0.6；LVMI(g/m2)=LVM(g)/体表面积(body surface area，BSA)(m2)。计算BSA采用DuBois公式：BSA(m2)=0.202 47×身高(m)0.725×体质量(kg)0.425。

根据世界卫生组织建议将血清25(OH)D水平≤20 μg/L作为维生素D缺乏诊断标准。BMI=体质量(kg)/身高(m)2。

CKD诊断标准：指肾脏结构或功能异常，伴或不伴估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)降低，表现为下列之一：肾脏病理异常；肾损害指标(包括血或尿成分)异常或影像学检查异常；eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)超过3个月，有/无肾损害。

根据美国肾脏病基金会的KDOQI指南将CKD分为5期：1期：肾功能正常，90 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR；2期：肾功能轻度下降，60≤GFR<90 ml/(min·1.73 m2)；3期：肾功能中度下降，30≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)；4期：肾功能重度下降，15≤eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)；5期：肾衰竭，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或透析。eGFR采用CKD-EPI公式：eGFR=a×[血清肌酐(mg/dl)/b]c×(0.993)年龄(岁)。其中女性：a=144，b=0.7；男性：a=141，b=0.9；因本文研究的为CKD4～5期患者，故c=-1.209。

2 结果

2.1一般资料分析223例患者中，男149例，女74例，年龄18～85(53.88±18.12)岁，eGFR 1～29(8.39±5.70)ml/(min·1.73 m2)，CKD 4期71例，CKD 5期 152例。其中慢性肾小球肾炎98例，糖尿病肾病52例，高血压性肾损害43例，其他30例(包括慢性梗阻性肾病8例，成人型多囊肾8例，ANCA相关性血管炎肾损害5例，多发性骨髓瘤肾损害2例，高尿酸性肾病2例，系统性红斑狼疮性肾炎1例，乙型肝炎病毒相关性肾病1例，原发性干燥综合征肾损害1例，移植物抗宿主病肾损害1例，蛇咬伤后致慢肾衰1例)。

表1 223例患者的一般临床资料

223例患者LVMI均值为50.50～333.0(132.23±36.65)g/m2，男149例，LVMI 71～333(135.19±39.46)g/m2；女74例，LVMI 50～221(126.27±29.55)g/m2。LVH组130例(58.3%)，其LVMI 110～333(153.39±32.72)g/m2，男79例，女51例，有高血压病史的99例(76.2%)，无高血压病史31例(23.8%)，血清25(OH)D水平2.3～32.02(8.62±5.98)μg/L，血清25(OH)D缺乏的124例，血清25(OH)D正常的6例。非LVH组93例(41.7%)，其LVMI 50～125(102.65±14.92)g/m2, 男70例，女23例，有高血压病史66例(71%)，无高血压病史27例(29%)，血清25(OH)D水平2.49～48.37(12.83±8.33)μg/L，血清25(OH)D缺乏的79例，血清25(OH)D正常的14例。

LVH组的血清25(OH)D水平明显低于非LVH组，两组间差异有统计学意义(t=4.163,P<0.001)；LVH组的女性构成比例明显高于非LVH组间，差异有统计学意义( χ2=5.141,P=0.034)；LVH组与非LVH组的高血压病史患者的比例差异无统计学意义( χ2=0.758，P=0.474)；同时LVH组的eGRF、HB、MCHC、Ca、TG、LVEF明显低于非LVH组，而P、Mg、iPTH、HDL、BMI明显高于非LVH组，差异均有统计学意义。见表1。

2.2LVMI的Spearman直线相关分析血清25(OH)D水平与LVMI呈负相关性，相关系数ρ=-0.260，P<0.001(表2)。并且HB、MCHC、Ca、P、LVEF、BMI均与LVMI呈负相关性(相关系数ρ分别为-0.146、-0.138、-0.137、-0.198、-0.443、-0.168,P<0.05)，见表2；BUN、iPTH 、HDL与其呈正相关性(相关系数ρ分别为0.157、0.170、0.154,P<0.05)。见表2。

表2 左心室质量指数的Spearman直线相关分析

2.3LVH的多因素Logistic回归分析LVH的相关因素分析显示：病因、性别、eGFR、HB、MCHC、Ca、P、BUN、iPTH、25(OH)D、HDL、EF、BMI是LVH的相关因素，将这些相关因素进行多因素Logistic回归分析结果显示血清25(OH)D (OR=0.933, 95%CI:0.885～0.983,P=0.010)、LVEF(OR=0.892,95%CI:0.843～0.944,P<0.001)、BMI(OR=1.143,95%CI:1.033～1.246,P=0.010)为LVH的影响因素。但不同病因、性别之间差异无统计学意义。见表3。

表3 LVH的多因素Logistic回归分析

2.4血清25(OH)D水平对左心室肥厚的ROC曲线血清25(OH)D水平对LVH的ROC曲线下面积为0.672(95%CI:0.602～0.743，P<0.001)，见图1。25(OH)D水平为9.1 μg/L时诊断LVH的敏感度和特异度最高(敏感度63.4%，特异度61.5%)。

图1 血清25(OH)D水平对左心室肥厚的ROC曲线

3 讨论

随着医疗技术提高以及医保政策的调整，CKD患者的平均寿命明显延长，生活质量明显提高，但伴随生存期的延长，CKD患者的慢性并发症也逐渐增多。其中心血管事件是CKD患者死亡的首要危险因素，也是维持性血液透析患者首要的死亡原因[4]，LVH、充血性心力衰竭和心脏瓣膜病变等已成为CKD患者中最主要的心血管并发症。据统计，候凡凡 等[5]在调查我国五省市、自治区慢性肾脏病患者心血管疾病危险因素中发现心血管疾病的病死率占CKD病死率的40%～50%，而LVH在CKD患者中所占比例达58.5%以上。

维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)属于核受体超家族成员，其复合物与细胞核的维生素D反应元件相结合，激活或抑制含有维生素D反应元件的基因发挥其生物学作用，研究[6]显示VDR在人体的心肌和免疫系统中广泛表达，有广泛的生理学作用，如对心肌细胞的收缩、增殖、肥厚、分化等均有影响。VDR中的一个VDR基因遗传变异(BSMI)与透析人口生存相关，B等位基因BSMI多态性可作为改变维生素D水平的终末期肾衰竭患者信号的新标志，这种改变的BB基因型导致左心室质量的增加[7]。低维生素D水平和高FGF23水平与患者心血管死亡率有明显相关性[8]，在老年高血压患者动脉僵硬度和左室肥厚中起着重要的作用。

本研究显示在非LVH组血清25(OH)D水平明显高于LVH组, 差异有统计学意义，维生素D缺乏组LVH比例明显高于维生素D正常组，LVMI与血清25(OH)D相关分析也提示两者间存在负相关性；多因素回归分析结显示血清25(OH)D水平缺乏是LVH的危险因素，进一步研究显示血清25(OH)D水平在9.1 μg/L诊断LVH的敏感度、特异度最佳。既往也有多位专家研究显示维生素D的缺乏可导致心血管等多方面的并发症，而维持机体维生素D在正常水平具有良好的保护心室肌的效应。Rodriguez et al[9]在急性冠状动脉综合征和正常健康成人的病例对照研究中发现，患病组血清25(OH)D水平明显低于健康对照组。Dogan et al[10]研究显示低维生素D水平是冠状动脉慢性完全闭塞(CTO)患者预后不良的独立预测因子。更有实验研究[11]证实心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞均会受维生素D代谢产物的影响，RAAS系统的激活、LVH的发生以及血管功能的障碍等均与低血清25(OH)D水平有密切关系。Porto et al[12]最新研究显示维生素D缺乏与左心室肥厚以及左心室功能下降明显相关，50%的老年人心力衰竭与维生素D缺乏有关，其与性别和肥胖定性为心力衰竭和心律失常的危险因素，与严重的左心室功能障碍有关，并可作为心源性猝死的一个独立的标记。

本研究显示BMI为LVH的独立危险因素，BMI值在LVH组明显高于非LVH组，目前许多疾病的主要致病因素为肥胖，在心血管疾病尤甚。高血压伴有肥胖患者的LVH的发生和发展可能因为体内血清脂联素水平的降低而加速，而肥胖患者因为多伴有交感神经兴奋性增加、血容量增加、胰岛素抵抗等因素，而导致LVH[13]。贫血在CKD患者中普遍存在，本研究中HB两组间差异有统计学意义，直线相关分析也提示HB与LVMI呈负相关性。当HB减少时，心脏输出量持续升高，心脏负荷增加，长期的血流动力学的变化导致LVH。

本次统计结果显示女性在LVH组较非LVH组更常见，两组间差异有统计学意义。既往侯凡凡 等[5]的研究也发现女性患者的LVH更为常见，女性是CKD合并LVH的主要危险因素，考虑可能与绝经期或绝经后或CKD患者女性体内激素水平变化有关。而在绝经期前，女性是左心室肥厚的保护性因素。Pedram et al[14]研究也显示左心室肥厚的患病率存在性别差异，考虑也可能与性激素作用等因素影响有关。但Amoako et al[15]在对加纳慢性肾脏病左心室肥厚的研究中发现，LVH的患病率男性左心室肥厚的几率更大，考虑可能与性别差异的身体大小有关，因为LVM是BMI的函数，而BMI与LVH显著相关。而Dubin et al[16]的最新研究显示性别与LVMI无明显相关性，根据美国超声心动图协会指南将LVMI分成四个分位点，研究结果显示男性患者在LVMI>49 g/m2.7时明显增加心力衰竭的风险，在49≤LVMI≤56 g/m2.7时，增加死亡风险，但在LVMI>56 g/m2.7时与死亡风险无明显相关。而女性患者只有在LVMI>59 g/m2.7时，心力衰竭与死亡的风险都显著增高。目前性别与左心室肥厚的关系及相关机制尚不明确，仍有待进一步研究。

综上所述，通过本次回顾性调查研究显示，血清25(OH)D缺乏及LVH在CKD4～5期患者中普遍存在，血清25(OH)D的缺乏与LVH的危险性增加有关，与LVMI呈显著负相关性。然而，本研究尚存在以下几点局限性：首先，本研究只是一个单中心的横断面观察研究，无法在CKD4～5期患者中得出血清25(OH)D水平与左心室肥厚之间的因果结论。其次，结论不能完全排除混杂因素的影响，且未分析血清25(OH)D水平的动态变化和左心室肥厚之间的关系。第三，研究结果是否适合其他群体尚不确定。因此，研究结果仍需要进一步的研究来证实。