二次电切在非肌层浸润性膀胱肿瘤治疗中的意义及相关危险因素分析

陈 伟，杨 诚，梁朝朝

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤之一，根据其浸润深度分为非肌层浸润性膀胱肿瘤(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌层浸润性膀胱肿瘤(muscle invasive bladder cancer，MIBC)[1]。对于NMIBC而言，其主要的治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)联合术后膀胱灌注化疗。虽然该方法现已广泛应用于膀胱肿瘤的临床治疗中，但是也存在着许多的问题。其中最主要的问题包括术后肿瘤易复发和进展，因此如何降低患者术后的复发率及进展率，是关注的重点。该研究前瞻性地分析95例NMIBC患者，分为TURBT组55例，Re-TURBT组40例。通过该研究来探讨Re-TURBT的临床意义及手术时机的选择，同时探讨肿瘤复发及进展的相关影响因素。

1 材料与方法

1.1病例资料选取2015年7月～2017年7月于安徽医科大学第一附属医院行TURBT的膀胱肿瘤患者，根据术后病理结果及患者相关情况，按照如下标准筛选入组：① 年龄18～80岁,无性别限制；② 术后病理为膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌；不包含其他肿瘤成分(如：腺癌、鳞癌、肉瘤)；③ 所有患者由高年资医师行规范TURBT术，术后常规予以膀胱灌注治疗；④ 纳入患者能够理解实验内容，签署知情同意书并有能力定期回访检查。排除标准：① 有肌层浸润及淋巴结或者远处转移者；② 肿瘤分级、分期无法准确评估者；③ 首次TURBT术因肿瘤位置、闭孔反射等原因未能完全切除肉眼肿瘤；④ 已知或怀疑膀胱穿孔；⑤ 临床资料不完整病例；⑥ 合并其他严重疾病，患者预期生存<2年；⑦ 妊娠或哺乳期妇女；⑧ 不能理解合作实验内容和签署知情同意书；满足以上条件的患者随机分为两组：TURBT组和Re-TURBT组。随访截止日期2017年11月1日。

1.1.1TURBT组 本组病例55例，其中男40例，女性15例，年龄28～80(64±11.04)岁，肿瘤直径≥30 mm共18例，<30 mm共36例，住院时间4～28 d，平均住院时间(11.7±5.88)d，手术时间20～180(57.98±38.43)min。

1.1.2Re-TURBT组 本组病例40例，其中男35例，女5例，年龄47～80(65.85±9.36)岁，肿瘤≥30 mm共19例，<30 mm共21例，住院时间5～26(10.2±4.44)d，手术时间10～132(63.48±26.53)min。

1.2手术方法及术后灌注治疗麻醉方式采用全身麻醉，体位取膀胱截石位。所有患者在电切镜下直视入镜，确认肿瘤的部位、直径、数目。对于直径<1 cm的肿瘤，应完整切除瘤体和部分膀胱壁组织，一起切除送病理检查；若肿瘤体积较大，可分步骤切除，分别切除瘤体、瘤体下方黏膜及肌层、瘤体周围 1 cm 的膀胱黏膜，将切除的组织分别装袋标注后送病理检查。术中应尽量避免对组织过分电灼烧而影响病理检测。术后常规保留导尿管，并予以抗生素预防感染。Re-TURBT组患者手术方式基本同前：首先在膀胱镜下全面仔细观察膀胱各壁，特别是初次手术瘢痕及炎性水肿区域，彻底切除瘢痕、炎性水肿区或其他可疑新生物，深度至膀胱肌层组织，范围达瘢痕或新生物外缘1 cm，并在其基底用活检钳或电切环取活检。若二次电切病理结果提示肿瘤分期升高为肌层浸润性膀胱癌，建议患者行根治性膀胱切除术。术后常规予以膀胱灌注治疗，灌注的药物包括：表柔比星、吡柔比星、吉西他滨等化疗药。灌注方案为术后第2周开始每周1次，共8次，之后每月1次共8次。

1.3相关事件定义

1.3.1复发 首次电切术后患者尿细胞学阳性和(或)尿路内任何部位出现新的尿路上皮肿瘤。

1.3.2进展 任何复发肿瘤TNM分期增加。

1.3.3终点事件 肿瘤复发、肿瘤进展或患者因膀胱肿瘤死亡。

1.3.4截尾数据 由于某些原因导致未能观察到给定的终点事件，并不知道确切的生存时间。原因大致有：至研究结束时未发生终点时间；随访期间患者失访、退出研究或者因其他疾病死亡。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0软件进行分析，组间二分类变量的差别采用χ2检验，组间计数资料采用t检验。采用Kaplan-meier法绘制生存曲线和计算生存时间、生存率，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型。终点事件为肿瘤复发或者进展，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1基本临床信息本研究共95例患者被纳入研究，其中55例患者入组TURBT组，40例患者入组Re-TURBT组，比较两组患者的年龄、性别、BMI、肿瘤大小、肿瘤数目、临床分期，病理分级等基本信息差异无统计学意义(表1)。

表1 患者基本信息对比(n)

2.2TURBT和Re-TURBT两种手术方式术后生存率相比较无复发生存率(recurrence-free survial rate,RFS)：随访时间内TURBT组共有22例出现了膀胱肿瘤复发，其中2例因肿瘤复发转移死亡，7例行根治性全膀胱切除术，1例行放疗，1例行化疗，余下行TURBT。Re-TURBT组内有5例复发，2例行根治性膀胱切除术，余下患者行TURBT术，无死亡病例。两组患者术后平均无复发生存时间分别为16.94个月vs21.86个月(P<0.05)。术后12个月RFS分别为：65.8%vs86.9%(P<0.05)。无进展生存率(progression-free survial rate,PFS)：随访时间内共有14例出现肿瘤进展，其中TURBT组12例，Re-TURBT组2例，两组患者术后平均的无进展生存时间分别为：20.56个月vs23.73个月(P<0.05)。术后18个月PFS分别位73.7%vs86.3%(P<0.05)，差异具有统计学意义。

2.3膀胱肿瘤复发的影响因素分析单因素分析结果显示：组别、肿瘤大小、临床分期、病理分级均为膀胱肿瘤复发的相关影响因素，差异具有统计学意义(P<0.05)。年龄、性别、BMI、肿瘤数目等均不是肿瘤复发的影响因素，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。多因素分析结果显示：组别、肿瘤大小和病理分级是膀胱肿瘤复发的独立影响因素，且差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 膀胱肿瘤患者复发的单因素分析

2.4膀胱肿瘤进展的相关影响因素分析单因素分析结果显示：组别、肿瘤大小、临床分期和病理分级均为膀胱肿瘤进展的相关影响因素，差异具有统计学意义(P<0.05)。年龄、性别、BMI、肿瘤数目等均不是影响术后进展的影响因素，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。多因素分析结果显示：组别、肿瘤大小和临床分期是膀胱肿瘤进展的独立影响因素，且差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.5Re-TURBT手术时机对肿瘤复发及进展的影响将Re-TURBT组患者根据其两次手术间隔时间的长短将患者分为两组：间隔时间≤6周和>6周，比较两组患者之间的平均无复发生存时间分别为24.00个月vs16.93个月(P<0.05)，差异具有统计学意义。两组患者间无进展生存时间分别为24.00个月vs21.00个月(P>0.05)，差异无统计学意义。

3 讨论

TURBT作为NMIBC的主要治疗措施现已在广泛应用，但是TURBT术后仍存在着高复发率、高进展率的特点，Sylvester et al[2]相关研究提示膀胱肿瘤患者TURBT术后一年的复发率为15%～61%，进展率在<1%～17%，术后五年复发率为31%～78%，进展率在<1%～45%。肿瘤的多次复发与进展会显著增加患者的精神压力以及经济负担。因此如何降低术后的复发与进展是关注的重点。

Takaoka et al[3]对73例膀胱肿瘤二次电切患者进行研究发现，相对于TURBT，Re-TURBT显著降低了患者的复发率及进展率，其3年RFS与PFS分别达：81%、96%。Divrik et al[4]研究发现Re-TURBT组中39.8%的患者出现了肿瘤复发而TURBT组中71.4%的患者出现肿瘤复发。两组的平均无复发生存时间分别为47个月和12个月，Re-TURBT组中6.5%的患者出现了肿瘤进展，TURBT组中23.5%的患者出现了肿瘤进展。但也有相关研究表明Re-TURBT并不降低患者的复发率及进展率，Angulo et al[5]研究显示从远期随访结果来看二次电切患者的相关风险仍然存在，与单次TURBT相比在肿瘤复发率、进展率以及疾病致死率方面并无明显差异。本研究中两组患者间的平均无复发生存时间分别为：16.94个月vs21.86个月，12月RFS分别为：65.8%vs86.9%(P<0.05)，两组患者术后平均的无进展生存时间分别为：20.56个月vs23.73个月，术后18月PFS分别位73.7%vs6.3%(P<0.05)。此结果与前述的相关研究结果是相符合的。因此，可以认为Re-TURBT可以显著改善NMIBC患者的RFS及PFS。

表3 膀胱肿瘤患者复发的多因素分析

表4 膀胱肿瘤进展的单因素分析

TURBT不仅是膀胱肿瘤的治疗手段，也是一种诊断的方式。TURBT可以将肉眼所见肿瘤完整切除，同时还可以确定肿瘤的临床分期和病理分级。但是由于手术切除的范围及深度难以标准化，肉眼对于膀胱肿瘤的判断存在着偏差，可能会导致肿瘤无法完全切除及临床分期被低估等情况。相关研究[6-7]证实单纯TURBT患者术后约有38%～76%的患者存在着肿瘤的残留。Divrik et al[4]进行的研究中二次电切组有35/105(33.3%)的患者存在肿瘤残留。其中有8位患者出现了肿瘤级别升高(pT2)。Kamiya et al[8]在近期的一项多中心回顾性研究共纳入二次电切患者198例，在二次电切患者中发现有87例(44%)患者出现肿瘤残留。其中有5例患者肿瘤分期从pT1升至pT2期，1例患者从pTa升至pT1，有12例患者肿瘤分级从G2上升到了G3。本研究中二次电切组有9例(22.5%)患者存在肿瘤残留，2例(5%)出现肿瘤级别升高。

本研究中影响NMIBC患者肿瘤复发与进展的单因素分析结果表明：组别、肿瘤大小、临床分期、病理分级均是膀胱肿瘤复发与进展的相关影响因素。多因素分析结果表明：组别、肿瘤大小和病理分级是膀胱肿瘤复发的独立影响因素，而组别、肿瘤大小和临床分期是影响肿瘤进展的独立影响因素。

TURBT术常因为以下原因导致肿瘤残留:① 术中膀胱肿瘤是否完全切除与术者的术中判断紧密相关，因此对于低年资的或者手术经验欠缺的泌尿外科医师来说，术中未能将所有肿瘤发现并切除的可能性相对来说会上升；② TURBT作为一种常见的手术类型存在着膀胱穿孔的可能，因此可能会有医师为了避免膀胱穿孔而导致肿瘤基底部的切除深度不够；③ 肿瘤在切除过程中常常会伴随着黏膜下小动脉不断出血的情况，术中止血的不彻底会影响手术视野从而影响术者的判断。实际上，许多所谓的早期复发是在切除过程中被遗漏的肿瘤[9]。因此，常规电切术后的二次电切可以早期发现残存肿瘤并切除从而降低复发率及进展率。对于体积较大的肿瘤而言，其与膀胱黏膜及膀胱壁内部淋巴系统接触的面积也就越大，从而更加容易产生肿瘤的周围的微小转移灶。

NMIBC包括Ta期和T1期肿瘤，其属于异质性较大的疾病类型。虽然Ta和T1期肿瘤均未浸润膀胱肌层，但是两者之间的复发率、进展率方面均存在较明显的差异。从组织学上分析主要是由于T1期肿瘤浸润深度可达黏膜固有层，而固有层内含有丰富的血管及淋巴管从而导致T1期肿瘤更容易发生复发、进展及转移。与此同时，大多数T1期膀胱肿瘤的病理分级都是高级别肿瘤，存在着浸润肌层以及向膀胱外扩散的风险。相关的研究结果也进一步证实以上的结论，Kamiya et al[8]进行的研究中，将二次电切组中的患者根据期肿瘤分期分为两组：其中一组临床分期为pT1或者更高，另一组患者分期低于pT1。结果显示肿瘤分期低的患者生存率明显较高。Shim et al[10]对T1期高级别尿路上皮癌的二次电切患者的预后进行统计发现：分级较高的患者单次电切可能无法完全控制肿瘤，因此对于T1G3期肿瘤术后常规行二次电切是必要的。一般来说肿瘤数目越多，术后复发的可能性也就越大，国内外的临床指南指出肿瘤的数目是肿瘤复发的主要危险因素之一[11-12]，相关的研究[13]也证实肿瘤多发的患者术后更容易出现复发的情况。而本研究中肿瘤单发与多发的患者术后复发率和进展率并无明显差异，这一结果与其他的相关研究结论存在一定的差异，分析原因可能是本研究中纳入病例数量较少，且随访时间不足所致，有待于后续的随访研究证实肿瘤数目与膀胱肿瘤复发与进展的关系。

表5 膀胱肿瘤进展的多因素分析

关于二次电切的手术时机，目前还存在一定的争议，目前报道来看二次电切间隔时间最短的为术后即刻二次电切，最长的二次电切时间术后超过56 d。目前国内外指南推荐术后2～6周行二次电切[11-12]，本研究中Re-TURBT不同的手术时机对患者的预后产生了不同的影响，手术间隔时间≤6周患者术后平均无复发生存时间较>6周的患者明显更长。Baltacet al[14]对242例Re-TURBT患者进行回顾性分析，根据两次手术间隔时间长短分为两组：≤6周和>6周，结果显示：≤6周的患者在术后RFS及PFS方面均优于>6周的患者。分析原因可能是由于过长间隔时间影响了术后化疗药物的灌注，同时也为残留肿瘤的生长提供了足够的时间。

综上所述， Re-TURBT作为一种可靠的手术方式可明显降低患者术后的复发率及进展率，因此对于体积较大、分期较高、级别较高的患者建议常规行Re-TURBT。当然本研究还存在着一定的不足，比如纳入研究的样本量较小，使得统计学方法检验效能不足；随访时间较短，平均随访时间小于2年，膀胱肿瘤作为一类需长期观察随访的疾病，本研究的随访时间对于疾病的评估可能是不够充分的；本研究为单中心的研究可能存在着一定的偏倚，有待于下一步多中心、大样本的研究进一步证实Re-TURBT在NMIBC中的意义。