血流感染流行病学研究进展

周梦兰 ， 杨启文 ， 于淑颖 ， 徐英春

作者单位：1. 中国医学科学院北京协和医院检验科，侵袭性真菌病机制研究与精准诊断重点实验室，北京 100730；

2. 中国医学科学院北京协和医学院研究生院。

血流感染（bloodstream infection，BSI）是指病原微生物进入血流引起的播散感染，是危及人类生命的全身性感染疾病，主要病原微生物包括细菌、真菌及病毒等，可导致菌血症、败血症和脓毒症，严重者可引起休克、播散性血管内凝血（DIC）、多脏器功能衰竭乃至死亡。近年来，随着侵袭性操作的不断增加及广谱抗菌药物、皮质激素等药物的不合理应用，BSI的发病率及病死率逐年上升，造成了患者住院时间的延长和经济负担的增加。本文对BSI的发病率、病死率、危险因素及常见病原体作一综述。

1 发病率和病死率

美国一项六年回顾性队列研究显示，住院患者菌血症发生率5.9%，所致死亡率15.6%[1]。英国败血症约造成每年100 000人住院，并导致37 000人死亡[2]。一项墨西哥研究显示，儿童中革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的BSI死亡率分别为19.2%和45.2%[3]。基于不同人群的BSI研究显示，丹麦、芬兰、加拿大、加拿大维多利亚BSI年发生率分别为153/100 000、159/100 000、81.6/100 000、101.2/100 000[4-7]。

在我国，全国医院感染监控网（CNISS）和全国细菌耐药性监测网（Mohnarin）负责对BSI的发病率和病原菌进行动态监测，并择期公示有关结果。但是，目前为止，在BSI病死率和长期趋势方面系统性、代表性的数据较为匮乏。一项综合了72篇文献的荟萃分析研究结果显示，加权合并的BSI总病死率为28.7%（95%CI：27.2%～30.3%），医院获得性BSI的病死率为26.8%（95%CI： 22.4%～32.0%），显著高于社区获得性BSI的6.9%（95%CI：4.5%～10.7%），但纳入的各个研究之间异质性较大[8]。对不同类型患者进行比较分析发现，普通住院患者BSI的病死率为20.7%（95%CI：17.8%～24.0%），烧伤、血液病和/或恶性肿瘤以及重症监护室（ICU）患者BSI病死率更高，而在新生儿病房、肝病及糖尿病患者中则相对较低[8]。

2 危险因素

引起BSI的因素是复杂多样的，包括年龄、性别、免疫状态、基础疾病、所患疾病严重程度、住院时间等。

2.1 宿主因素

年龄作为主要因素之一，随着年龄的增长，所患慢性疾病如肿瘤、终末期肾脏疾病及使用医疗器械的机会也随之增加。美国一项大型研究显示，因菌血症住院的风险随着年龄的增长而显著增高，年龄＞85岁的患者因菌血症住院风险4倍高于65～74岁患者[9]。Jalan 等[10]的研究显示老年人因BSI导致的死亡率也较高，主要是由于他们缺乏典型的菌血症表现，如发热、寒战、白细胞增加等。与之相伴，常常表现为不发热型菌血症、器官功能衰竭、精神紊乱、呼吸困难及感染性休克。邓医宇等[11]的研究表明，基础疾病因素如糖尿病、慢性肾功能不全、抗生素暴露为ICU患者BSI的独立危险因素。糖尿病患者机体长期处于高血糖环境中，三大营养物质代谢紊乱，全身营养不良，吞噬细胞趋化、吞噬及杀菌作用受损，加之糖尿病所导致的各种慢性并发症，使机体抵抗力明显下降，最终容易导致各种感染而继发BSI，高血糖状态也不利于机体脓毒症的纠正与控制[12]。慢性肾功能不全尤其进行透析患者，其体液免疫和细胞免疫、粒细胞和巨噬细胞功能均明显下降，营养摄入减少，丢失增加，另外透析过程会增加感染风险，使患者易发生BSI[13]。过多抗生素暴露尤其不恰当使用抗生素会导致患者体内菌群失调，容易导致细菌移位并发BSI[10]。

2.2 宿主外因素

影响BSI的宿主外因素包括患者所住的病区、BSI前所进行的侵袭性治疗（手术、血液透析、动脉穿刺、插导尿管、中央静脉穿刺、气管内插管等）、放化疗等。

朱齐兵等[14]的研究表明，白血病患者化疗后BSI发生率增加，约为12.7%～30.0%，多因素回归分析发现，合并糖尿病、粒细胞缺乏持续时间＞7 d是白血病患者化疗后发生BSI的独立危险因素（P＜0.05）。多项研究表明，入住ICU是BSI相关死亡的一个独立危险因素[11，15]。ICU的患者往往病情危重，且免疫力低下，患者接受生物制剂、血液制品以及侵袭性操作如中心静脉插管、气管内插管等操作的机会增加，因此，患者更易患BSI乃至死亡。

中心静脉导管的使用是临床患者医疗护理中的常见措施，但与此同时也是引起导管相关BSI（CRBSI）的直接原因。病原菌可以黏附在导管表面，形成生物膜，并通过管腔内/外途径进入血液，此类病原菌的药物敏感性较正常下降（1/100～1/1 000倍）[16-17]。不同置管部位发生CRBSI的危险性有所差异，由低到高依次为锁骨下静脉、颈内静脉、股静脉[18]，且导管留置时间越长，感染危险性越大，这是因为插管部位皮肤定植菌可经由皮下隧道移植到导管尖端从而引发感染，留置导管时间较长的患者，会因接头多次使用，使得细菌容易在接头处侵入导管的内表面并定植，从而引发感染[19]。研究显示美国医院感染有10%～20%与血管导管装置有关，每年约有150 万患者接受血管导管的装置，并有20万～40 万例发生医院BSI[20]。国内研究显示ICU的CRBSI发生率高达10.34%，并且随着置管穿刺次数的增加，BSI的发生率也增高，穿刺次数≥6次的患者BSI的发生率为55%[21]。

3 常见病原体

BSI的病原菌众多，主要包括细菌、真菌及病毒。随着时空的变迁，BSI的病原谱也在发生变化，因地区、年龄、基础疾病等的不同，BSI的病原菌分布情况也不同。近30年来，全球BSI的病原菌逐渐由革兰阴性杆菌为主转为革兰阳性球菌为主，如凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等，此外，随着抗感染药物、各种人工装置、静脉导管等的使用增加，耐药菌也不断增 加。

3.1 革兰阳性菌

3.1.1 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌是发达国家革兰阳性菌菌血症最常见的病因，年发病率约（10～30）/100 000[22]。在过去20年间，尽管葡萄球菌菌血症的发生率没有明显变化，但耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）比例有所改变。在加拿大、美国、英国，1998－2005年，MRSA菌血症发生率均呈上升趋势[23-26]，在北美及英国地区甚至出现MRSA菌血症克隆传播[25，27]；而在2005年之后，随着感控措施的不断完善，这些地区的MRSA菌血症发生率显著下降，在英国尤为明显，2004－2011年下降一半[28-30]。国内Mohnarin网最新监测数据显示，2011－2012年MRSA BSI检出率为54.5%，较2009、2010年明显升高[31]。其他单中心研究显示2011－2016年、2012－2014年、2013－2015年MRSA BSI分别为17.61%、39.4%、34.3%不等[32-34]。毛镭篥等[35]对全国17省市34所医院共149株BSI相关的金黄色葡萄球菌分析发现，MRSA有71株，占临床分离株的47.7%。

3.1.2 凝固酶阴性葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌是医院获得性BSI最常见的原因，大约占所有医疗相关菌血症的1/3，在癌症、粒细胞缺乏及导管置入和/或假体置入患者中分离率最高[36]。美国数据显示耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）可达70%，我国Mohnarin网监测数据显示MRCNS检出率为80.5%[31]，其他单中心研究显示2012－2014年、2013－2015年MRCNS BSI分别为83.5%、76.9%[33-34]。

3.1.3 肺炎链球菌 肺炎链球菌是引起社区获得性菌血症第三大常见病原菌，西方国家年发生率约为（10～30）/100 000[37]。在美国，青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）检出率＜2%[38]，远低于欧洲国家，如土耳其（54%）、西班牙、克罗地亚、塞浦路斯、罗马尼亚（25%～50%）、保加利亚（10%～25%）、法国、英国、挪威、比利时、澳大利亚（＜10%）[39-40]。我国Mohnarin网监测数据显示BSI中肺炎链球菌比率较低，约为1.5%左右，PRSP约占5.9%[31]。

3.1.4 肠球菌 肠球菌是人体正常的定植菌，主要包括粪肠球菌和屎肠球菌。近年来，肠球菌属所致的BSI有增加的趋势。美国资料显示，肠球菌属是CRBSI除凝固酶阴性葡萄球菌外的次常见病原菌，其中粪肠球菌对氨苄西林的耐药率较低（1%～25%），而屎肠球菌耐药率则高达90%[40-41]。万古霉素耐药肠球菌（VRE）在西方国家检出率较低（＜5%）。我国Mohnarin网监测数据显示肠球菌分离率约为10%，未发现对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁和替加环素耐药的肠球菌[31]。

3.2 革兰阴性菌

3.2.1 大肠埃希菌 大肠埃希菌是社区及医院获得性菌血症最常见的病原菌之一，包括癌症及粒细胞缺乏患者[36，42-43]。产超广谱β内酰胺酶（ESBL）菌株检出率在欧洲不同国家占71.5%～100%[39]，美国ESBL株分离率约为8.1%～13.7%[44-45]，远低于印度（＞80%）、中国（＞60%），但这些菌株大多来源于腹腔感染继发BSI[46-47]。随着抗菌药物的广泛使用，碳青霉烯类耐药的菌株也在各国相继检出，保加利亚为2.6%、土耳其4.0%、中国1.0%[39-40]。国内Mohnarin网监测数据显示大肠埃希菌分离率最高，为23.0%[31]。四川省耐药监测网数据显示大肠埃希菌分离率最高，占34.5%，亚胺培南耐药率为0.9%[48]。

3.2.2 肺炎克雷伯菌 肺炎克雷伯菌是引起BSI仅次于大肠埃希菌的革兰阴性杆菌，我国Mohnarin网监测数据显示其分离率为11.3%[31]。研究显示欧洲国家ESBL株检出率在65%～100%[49]，美国约为28.8%[50]，中国和泰国各为33.7%和40.7%[51]。近年来，产碳青霉烯酶的耐药肺炎克雷伯菌逐渐成为临床治疗的主要挑战。3种最常见的酶型分别为KPC型酶、NDM型酶及OXA-48型酶。KPC型酶菌株主要分布在拉丁美洲国家、中国、希腊及意大利[52-55]；NDM型酶菌株主要分布在印度、中东地区[56]；OXA-48型酶则主要在土耳其、北非流行[52]。四川省耐药监测网数据显示肺炎克雷伯菌分离率为10.7%，仅次于大肠埃希菌，对亚胺培南耐药率为2.4%[48]。

3.2.3 不发酵糖革兰阴性菌 近年来，不发酵糖革兰阴性菌所致BSI的比例日趋升高。其中，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌已成为引起BSI的重要病原菌。加拿大资料显示，2000－2006年铜绿假单胞菌BSI年发病率为3.6/100 000[57]。国内Mohnarin网监测数据显示铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌分离率分别为7.2%和6.5%[31]。郭霞等[58]研究显示，2013－2015 年云南省三级医院血液标本中铜绿假单胞菌的分离数量逐年增多，对包括一线抗菌药物哌拉西林-他唑巴坦在内的多数常用抗菌药物的耐药率逐年上升，对碳青霉烯类药物亚胺培南、美罗培南耐药率分别达28.3%、28.9%。苏冬梅等[59]对2013－2016年医院获得铜绿假单胞菌BSI患者的临床特点进行分析显示，铜绿假单胞菌BSI病死率高达44.8%（30/67），多重耐药的铜绿假单胞菌病死率则高达 66.7%。任丽娟[60]对鲍曼不动杆菌BSI的临床分布及耐药性分析发现，鲍曼不动杆菌BSI多继发于有严重基础疾病患者，其对多种抗生素的耐药率较高，对亚胺培南和美罗培南耐药率高达73.8%和75.4%，但对米诺环素、头孢哌酮-舒巴坦和多黏菌素B仍保留较高敏感 性。

3.3 真菌

真菌所致的BSI近年来呈现增长趋势，多发生在大剂量应用糖皮质激素、免疫抑制药物和广谱抗菌药物的患者，且多数合并严重的基础疾病。在所检测到的真菌中，白念珠菌的比例逐渐下降，而非白念珠菌有增多的趋势，后者主要包括热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌。在美国和英国，白念珠菌仍然是念珠菌血症的主要病原菌，占所有病例的40%～50%，光滑念珠菌仅次于白念珠菌[61-62]。中国大型多中心医院侵袭性真菌监测网（CHIF-NET）数据显示，2009年8月－2014年7月共收集了8 829株侵袭性念珠菌，其中BSI来源占43.7%，非白念珠菌所占比例显著高于其他感染类型来源，近平滑念珠菌复合体最常见，其次为热带念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌[63]。五年间白念珠菌和近平滑念珠菌复合体对氟康唑和伏立康唑保持敏感（耐药率＜6%），光滑念珠菌对氟康唑耐药率（12.2%～24.0%）明显上升，热带念珠菌对氟康唑（5.7%～24.0%）和伏立康唑（5.7%～21.4%）耐药率明显上升[63]。

综上所述，BSI近年来的高发病率及死亡率受到越来越多的关注，对于BSI的流行病学调查及病原菌分布的研究有利于了解及掌握其流行特征，为临床诊断提供帮助，有利于改善患者预后、减少医疗资源的浪费。