厄他培南致视幻觉及癫痫发作1例并文献复习

丰雯诗， 王逸群， 陈旭岩

碳青霉烯类抗生素在临床广泛应用于社区获 得性及医院获得性感染性疾病，尤其对于产ESBL的肠杆菌类感染的治疗。碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南。其中，厄他培南具有半衰期长，单次给药等优势，在临床应用较为普遍。在应用碳青霉烯类抗生素过程中，部分患者可出现神经系统不良反应，有文献报道其导致癫痫的发生率约3%[1]。本文报道1例应用厄他培南抗感染治疗期间出现神经系统不良反应病例，收集并总结19例厄他培南导致中枢神经系统不良反应的报道。

1 病例报道

患者女，87岁。因“发热2 d”就诊于我院急诊。患者2 d前出现畏寒、寒战、高热（最高体温39 ℃）以及急性尿潴留。血常规：白细胞12.55×109/L、中性粒细胞占比0.739，C反应蛋白（CRP）137 mg/L；肾功能：肌酐203.2 μmol/ L［eGFR 18.563 mL/（min·1.73 m2）］；留置导尿管后引出脓性尿液，尿常规：白细胞 500/μL↑，亚硝酸盐（NIT）阴性。既往近3个月前因反复排尿不畅、尿频、发热，影像学提示肾盂肾盏、输尿管扩张、积水，诊断为复杂泌尿系统感染予以抗感染治疗。急诊予以厄他培南1 g ，1次/d抗感染，第3天患者体温下降至正常，出现胡言乱语，视幻觉，第5天突发意识丧失倒地，四肢强直阵挛，牙关紧闭，口唇紫绀，伴尿失禁，持续3 min后自行缓解，后反应迟钝，精神游离，不能正常交流。查电解质：Ca2+2.35 mmol/L，Mg2+0.94 mmol/ L， K+3.62 mmol/ L， Na+143.88 mmol/ L，Cl-103 mmol/ L， CO218.9 mmol/L；血氨46 μmol/ L，血糖8.82 mmol/L；肾功能：尿素氮10.5 mmol/L， 肌酐220.9 μmol/L；颅脑CT：脑白质脱髓鞘改变，副鼻窦炎，老年脑改变。考虑厄他培南导致的神经精神症状，停厄他培南2 d后患者神志好转。

2 检索文献

在Pubmed上以ertapenem、adverse drug reaction、antibiotic neurotoxicity、enceohalopathy、seizure、central nervous system toxicity为关键词，在中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据资源系统（WANFANG DATA）以厄他培南、中枢神经系统不良反应、精神异常、谵妄、癫痫为关键词检索，共计19例病例报道。阅读文献，采用Excel表格记录患者年龄、性别、疾病、既往基础疾病、合并用药、eGFR水平、厄他培南剂量、神经系统症状出现时间、临床表现、处置方式、转归情况，进行分析总结[2-13]。

查阅到19例中男14例（73.7%），女5例（26.3%）。年龄为40～89岁。40～49岁4例，50～59岁3例，60～69岁4例，70～79岁3例，80～89岁5例。

原发疾病根据感染部位，可分为呼吸系统感染5例（26.3%），泌尿系统感染7例（36.8%），骨髓炎2例（10.5%），软组织感染4例（21.1%），肠梗阻1例（5.3%）。

基础疾病包括神经系统疾病7例，其中陈旧性脑血管疾病2例，脑外伤后癫痫1例（脑外伤后癫痫患者同时应用双丙戊酸钠抗癫痫治疗），蛛网膜下腔出血1例，脑肿瘤术后1例，抑郁症1例，脑钙化1例；高血压5例，陈旧性心肌梗死1例；糖尿病8例；肝硬化1例；慢性阻塞性肺疾病1例；贫血1例；低蛋白血症3例；慢性肾功能不全11例，但既往无明确诊断慢性肾脏疾病患者，也存在eGFR减低的情况。eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）2例，60～89 mL/（min·1.73 m2）1例，30～59 mL/ （min·1.73 m2）7例，15～29 mL/（min·1.73 m2）4例，＜15 mL/（min·1.73 m2）3例，2例报道未提及eGFR。根据病例报道所提及的合并用药可分为以下几类：①神经精神类用药有双丙戊酸钠、盐酸舍曲林、马来酸咪达唑仑、盐酸帕罗西汀、帕利哌酮、苯妥英钠；②心血管系统用药有美托洛尔、阿替洛尔；③阿片类镇痛药有枸橼酸芬太尼、氨酚羟考酮、吉帕孟、氢吗啡酮；④解热镇痛药有对乙酰氨基酚；⑤消化系统用药有盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、番泻叶、乳果糖；⑥降脂药有辛伐他汀；⑦降糖药有罗格列酮、胰岛素；⑧抗生素有万古霉素；⑨止血药有卡络磺钠；⑩其他有促红细胞生成素、呋塞米、盐酸昂丹司琼、醋硝香豆素、地塞米松。

厄他培南剂量：eGFR≥30mL/（min·1.73 m2）的10例患者中，9例为1 g/d给药，1例0.5 g/d给药。4例eGFR在15～29 mL/（min·1.73 m2）患者，3例为1 g/d给药，1例为0.5 g/d给药。3例eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）患者，1例为1 g/d给药，2例按说明书减量为0.5 g/d给药。2例未提供eGFR数值的患者为1 g/d给药。发病时药物总量方面，从0.25～10 g均有出现，有10例患者在应用总剂量为4～8 g时出现症状。出现症状患者中＜2 g者2例，2～4 g者3例，＞4～6 g者6例，＞6～8 g者4例，＞8 g者3例（有1例未记载用药总量）。

不良反应发生时间为用药后0.5～10 d（有1例未记录发病时间），其中≤3 d为2例（11.1%），4～7 d为13例（72.2%），8～10 d为3例（16.7%）。

神经精神不良反应的临床表现包括：精神异常如幻觉（4例）、谵妄（4例）、妄想（2例）、自杀观念（1例）、定向力障碍（4例）、计算力障碍（1例）、梦游（1例）、癫痫（10例）以及意识障碍（3例）。

有11例记录了不良反应恢复时间，为2～14 d不等。15例患者在出现症状后停用厄他培南，2例患者死于非药物原因，其他患者好转出 院。

3 讨论

3.1 厄他培南导致中枢神经系统不良反应的临床表 现

临床表现主要包括不同程度的精神异常，如幻觉、谵妄、妄想、定向力及计算力障碍，震颤、癫痫，严重者可出现意识障碍。其临床表现无特异性。根据病例总结可发现，大部分患者以神经系统兴奋性增高，例如幻觉、谵妄、妄想等起病，而后进展为癫痫甚至昏迷。当然也有以癫痫、昏迷为首发表现。大部分患者神经系统症状约在应用该药4～7 d时出现，停药2～5 d左右缓解，在终末期肾病患者中，神经系统症状可持续约2周[14]。与其他抗菌药物如氟喹诺酮类、头孢菌素类导致的中枢神经系统不良反应临床表现亦无明显差异[15]。

临床上，对于应用抗菌药物的患者出现中枢神经系统表现时需鉴别是由药物不良反应引起，或患者存在神经系统基础疾病、感染加重、脏器功能障碍、水电解质酸碱平衡紊乱等因素导致。对临床医师而言，作此判断较为困难，需结合患者既往基础疾病、临床表现、查体以及实验室检查综合判断。另外，可根据“诺氏评估量表”对不良反应与药物关联性进行评价，辅助临床判 断。

3.2 厄他培南导致中枢神经系统不良反应的作用机 制

目前厄他培南致中枢神经系统不良反应的作用机制仍不明确，有研究表明其致癫痫的机制与β内酰胺环的结构相关[16]。β内酰胺环可拮抗γ氨基丁酸（GABA）A受体，提高神经系统兴奋性，诱发癫痫。另外，碳青霉烯类及头孢菌素类被认为可抑制GABA释放进入神经突触，增加神经系统兴奋性[17]。β内酰胺环与GABA A受体的亲和性与第2碳原子上连接的侧链相关，侧链碱性越强，亲和性越强，亚胺培南侧链碱性最高，所以其出现神经系统不良反应的比例最高[18]。另一方面，约2.4%厄他培南可通过非炎性脑膜，从而作用于中枢神经系统[19]。

3.3 神经系统基础疾病与厄他培南不良反应间的关系

合并神经系统疾病的7例患者应用厄他培南后表现为癫痫，1例抑郁症用药后表现为幻觉、定向力障碍及意识障碍。总体而言合并神经系统基础疾病患者的不良反应临床表现偏重。考虑原因如下：一方面外伤及手术破坏血脑屏障使厄他培南在脑中的药物浓度增加，从而导致不良反应发生率增高；另一方面，此类患者可能同时服用抗癫痫药物，而碳青霉烯类抗生素可降低其血药浓度从而导致癫痫发作，如本文复习总结病例中第1例患者[20]。患有中枢神经系统疾病的患者通常应用神经系统类药物，如双丙戊酸钠、舍曲林、咪达唑仑、帕罗西汀、利哌酮、苯妥英等。帕罗西汀为抗抑郁药物，常见的神经精神系统不良反应包括嗜睡、失眠、兴奋、异常梦境、眩晕、震颤、头痛及情绪不稳定，而癫痫发作、惊厥等较为罕见；舍曲林为治疗抑郁、强迫症等疾病，常见的不良反应包括头晕、嗜睡、震颤、失眠；咪达唑仑应用于失眠症的治疗，不良反应表现为头晕、乏力；利哌酮用于治疗精神分裂症，不良反应表现为失眠、焦虑、头痛、口干；苯妥英及丙戊酸钠用于治疗癫痫。服用上述药物的非癫痫患者在应用厄他培南前并未出现过癫痫表现，根据“诺氏评估量表”，结合不良反应发生的时间、临床表现、停药后的恢复情况，考虑这些患者在应用厄他培南后出现的神经系统症状与厄他培南密切相关。

3.4 厄他培南导致中枢神经系统不良反应的危险因素

使用碳青霉烯类药物出现神经系统不良反应的危险因素包括：肾功能不全、高药物剂量、与其他致神经系统不良反应的抗生素联用、高龄、既往神经系统疾病等[6]。

在研究病例中，有11例既往明确诊断为慢性肾功能不全，7例患者eGFR ≤30 mL/（min·1.73 m2）。厄他培南50%以原型经肾脏排泄，另50%以β内酰胺开环形式通过肾脏清除。在肾功能正常患者中，厄他培南半衰期为4.5 h，在肾功能不全患者中，可达6.1～14.1 h[3]。厄他培南说明书建议，对于eGFR ＜30 mL/（min·1.73 m2）的成年患者需调整剂量为500 mg/d给药。接受血液透析的患者，若在血液透析前6 h按推荐剂量500 mg/d给药时，建议血液透析结束后补充输注厄他培南150 mg，如果在厄他培南应用至少6 h才开始接受血液透析，则无需调整剂量。从本研究病例发现，4例患者未根据肾功能调整剂量从而出现神经系统不良反应，3例患者根据肾功能调整为半量后仍出现神经系统不良反应，1例按说明书不需减量的患者减量使用后也出现神经系统症状。这说明在肾功能不全患者中应用厄他培南需十分谨慎，在不同肾功能不全患者中，药物半衰期变化较大。另一方面慢性肾功能不全患者血脑屏障通透性增加，也是导致慢性肾功能不全患者应用厄他培南后神经系统不良反应更多见的可能原因。因此，临床医师在为肾功能不全患者选择抗生素时，除了考虑适应证外，应关注肾功能、肌酐清除率，根据患者情况调整抗生素及剂量，并且密切关注患者神经系统表现。

碳青霉烯类药物的神经系统不良反应表现为剂量相关，即剂量越高，其发生神经系统症状的可能性越大；与氨基糖苷类、氟喹诺酮类、多黏菌素、唑类抗真菌药等具有神经系统不良反应药物联用时，神经系统症状发生比例增高[21]。

高龄患者更易出现神经系统不良反应，从本研究病例可发现年龄＞60岁患者总数为12例，占63.2%。老年患者较易合并肾功能不全或肾功能呈生理性减退，12例患者中有5例患者eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2），有4例患者eGFR在30～59 mL/（min·1.73 m2），2例患者≥60 mL/ （min1·1.73 m2），1例患者未提及eGFR。另外老年人更易合并其他基础疾病，合并用药相对于年轻人较多，药物相互作用可导致血药浓度不稳定[22]。

本院收治的患者为高龄，既往无神经系统相关疾病，肾功能结果提示eGFR＜30 mL/（min1·1.73 m2），但未根据肾功能调整药物剂量。存在高龄、肾功能不全、相对高剂量用药，上述因素为导致该患者出现神经系统不良反应的原因。因此在临床中，遇到高龄、肾功能不全患者感染选择抗生素时，需警惕厄他培南神经系统不良反应，在用药过程中密切关注患者神志改变，及时更换药物，避免癫痫、意识丧失等较为严重的神经系统症状。