血管内皮生长因子防治骨质疏松的研究进展

谢兴文 李建国 黄晋 何勇 苏积亮

1. 甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050 2. 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

骨质疏松(oteoporosis，OP)是以骨小梁减少，骨的微观结构破坏及脆性增加为病理特征的全身代谢性骨病[1]。随着社会人口老龄化问题日渐突出及OP发病率逐渐增加，对其研究已成为医学热点。既往研究发现，VEGF参与偶联血管与骨的生成与重建[2]，近年来研究发现其作为骨生长因子直接干预骨的形成与重建，在骨代谢中发挥重要的作用[3-4]。同时Senel等[5]发现，绝经后骨质疏松(PMOP)患者VEGF水平明显低于正常人群，佐证了其在骨代谢方面影响。

1 VEGF与微循环及OP

瘀血在OP的发生过程中发挥着重要的作用，血管生成与OP具有密切的关系，VEGF能够特异性地作用于内皮细胞，增加毛细血管的通透性，促进局部血管的生成[6]。Helmrich等[7]将VEGF植入大鼠骨缺损的模型发现，骨组织中新形成的丰富血管网是通常大鼠的3倍。宋健等[8]对OP性去卵巢小鼠与骨内血管关系研究发现，骨内微血管数量在OP发生过程中十分重要，骨内微血管数量减少与骨体积分数、小梁骨数量、骨密度正相关。王宇星等[9]研究发现，VEGF通过改善大鼠血供来发挥有效对抗骨量流失的作用。VEGF能提高骨组织微循环，增强骨组织营养、促进骨质量及骨密度(BMD)方面作用明确，在OP的防治中具有良好的应用前景。

2 VEGF与骨代谢

研究证实VEGF能够促进内皮细胞增殖及血管形成来促进骨的发育，亦能够作用于骨髓间充质干细胞(BMSCs)、成骨细胞及破骨细胞来参与骨代谢过程，与OP的发生及发展关系紧密。

2.1 VEGF对BMSCs的作用

VEGF在调节BMSCs向成骨细胞分化中发挥着重要的作用，在OP患者体内BMSCs有VEGF受体Flk1与Flt1，研究表明在去除细胞内Flk1与Flt1受体后BMSCs向成骨细胞分化活性降低，成骨细胞数量减少，表明VEGF在骨形成过程中非常重要。Feng等[10]发现，VEGF在促进BMSCs的增殖分化的同时能增加骨钙素(BGP)，还能够增加新生血管的数量。庞海涛等[11]发现，VEGF能够显著的提高colImRNA表达水平，促进BMSCs成骨分化的活性。张连方等[12]报道，VEGF能够明显的促进BMSCs的增殖分化，提高Runx2、Osterix等成骨基因表达及BGP与ALP的表达，亦能够增加血红素氧化酶1mRNA的水平。Cai等[13]报道，VEGF与重组人骨形态发生蛋白(rhBMP-2)按照1:10时成骨作用最显著，同时指出VEGF比例过高则导致成骨作用降低。体外研究表明，VEGF对BMSCs增殖分化作用不明显，在外源性VEGF经基因转染后能够增加BMSCs增殖分化[14]。亦有文献报道，外周VEGF与患者的骨密度水平无明显的相关性[15]。Naito等[16]发现，敲除细胞内lamin A/C后Runx2 DNA结合活性降低，成脂细胞数量较成骨细胞数量增加，则更易于出现OP。

2.2 VEGF对成骨细胞的作用

机体骨组织处于不断的骨形成与骨吸收动态平衡状态，成骨细胞在骨形成及骨重建过程中发挥着重要的作用，能够促进钙化骨基质与成骨基质胶原蛋白的合成来促进成骨[17]。成骨细胞调控机体骨生长代谢过程，通过调节骨细胞生长及VEGF来维持有效的骨代谢平衡[18-19]。VEGF能够直接作用于成骨细胞，增加成骨细胞ALP活性的表达，促进其增殖分化及钙结节的形成。Liu等[20]研究报道，VEGF可能通过RNA调控作用来发挥骨生长的过程，miR-210能够提高BMSCs内VEGF的表达水平。熊军等[21]应用脂质体介导VEGF能够促进成骨细胞的增殖及其BGP含量，有效的发挥促进成骨的功能。体外研究发现，接种成骨细胞能够显著的促进VEGF表达水平的增加，外源性VEGF能够有效的促进成骨细胞早期分泌标志物的表达水平[22-23]。朱海燕等[24]研究表明，VEGF对成骨细胞的增殖作用具有时间、剂量依赖性，浓度为1×10-8mol / L，时间为72 h时作用达到峰值，同时发现VEGF能够有效的增强成骨细胞的活性。

2.3 VEGF对破骨细胞的影响

破骨细胞介导的骨吸收作用是骨形成及骨重建过程中的重要的步骤，VEGF在破骨细胞的形成、分化过程及骨代谢中发挥着重要的作用。研究[25]表明，VEGF能够通过调控血管通透性来加速破骨细胞的形成及维持骨吸收等功能。Taylor等[26]研究发现，VEGF能够发挥M-CSF样的作用，能够诱导人破骨细胞形成，能够对破骨细胞形态学产生影响，能够促进破骨细胞的形成及发挥破骨细胞介导的骨吸收的作用。Motokawa等[27]研究发现，VEGF能够诱导破骨细胞促进骨吸收，造成的骨吸收陷窝更大，表明VEGF在破骨细胞分化及骨吸收过程中发挥着不可忽视的作用。研究发现，VEGF能够直接或间接的促进破骨细胞的活性，VEGF能够通过调节VEGFR-2通路直接作用于破骨细胞，增强破骨细胞对骨的吸收及破骨细胞的存活[28]。

3 VEGF与OP

VEGF通过骨代谢细胞直接参与骨代谢，在OP的发生中十分关键。ALP、BGP、TRAP5b及CTX-Ⅰ等骨代谢指标为反应OP病情的重要指标[29]。研究[30]表明，外源性VEGF能够增加成骨细胞ALP及表达水平，加速成骨。赵莉等[31]研究发现，血管损伤与OP发生关系密切，反复的血管壁破损导致钙离子吸附与血管壁，引起血管壁肌肉收缩及炎症发生，最终使血管壁钙化和OP形成。赵光宗等[32]对男性原发性OP患者VEGF与相关骨代谢指标研究，发现VEGF与TGF-β1、TRACP 5b及CTX-I等骨代谢指标呈正相关(P<0.05)，与BGP 呈负相关(P<0.05)。杨迪等[33]对PMOP患者体内VEGF与骨代谢相关指标的相关性进行研究，发现VEGF与TGF-β1、OC呈正相关，与TRAP5b、CTX-Ⅰ呈负相关，得出VEGF为女性OP发生的重要影响因素。

4 VEGF介导的临床治疗进展

近年来研究发现，应用活血法调节VEGF治疗OP效果显著。VEGF作为强有力的血管生成因子及有丝分裂原，能够通过与VEGFR-2及VEGFR-1相互协同来发挥调节内皮细胞活动作用[34]，进而能够促进骨组织内血管网的生成，显著的缩短OP性骨折的愈合时间[35]。袁翰[36]研究发现，补肾通络方通过上调血管下游VEGF的表达，进而调节RANKL/OPG比例来改善骨代谢，得出介导VEGF能够有效的防治PMOP，特别伴有微循环障碍者效果更佳明显。蔡吓明等[37]研究发现，染料木黄酮能够通过介导VEGF来发挥治疗OP 的作用，机制与VEGF促进血管内皮细胞增殖与血管形成，改善骨内的血供相关。赵子星等[38]发现体外冲击波联合仙桃草能够通过VEGF促进成骨细胞增殖来促进兔骨不连断端骨痂的形成。段世博等[39]发现VEGF血清表达水平增加是促进骨折伴颅脑损伤患者骨折的愈合的重要原因。

5 总结

近年来随着对OP研究的不断深入，发现VEGF在OP的发生过程中发挥着重要的作用，对其进一步研究有望成为治疗OP的新靶点。目前研究发现，VEGF一方面增加骨内微循环数量及面积来改善骨内血供，给予骨代谢必要的营养物质，促进骨骼健康；另一方面，VEGF作用于BMSCs、成骨细胞及破骨细胞来改善骨的微观结构，增加BMD及骨强度。在骨组织生成、重建及OP防治方面显示出良好的应用前景。但研究中仍存在一定的局限，如外源性VEGF对骨代谢作用研究不明确；VEGF促进骨形成的具体通路及作用机制尚不明确；过度的使用VEGF治疗是否会导致血管畸形及肿瘤发生等安全性问题。但相信随着医疗科学技术及对VEGF研究方法、理论的不断完善，将为OP的治疗提供新的研究思路及新的治疗靶点。