慢性肾脏病患者心血管钙化的影响因素分析

师红红 张凌 王利华*

1.山西医科大学第二医院肾内科 山西省肾脏病研究所，山西 太原 030001 2.中日友好医院肾内科，北京 100029

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患病率逐年增高，据2013年全球性疾病数据显示，全球成人CKD患病率为5%～10%，已成为公共健康资源的沉重负担[1]。心血管钙化通常应用影像学方法评估，也是CKD患者常见的并发症，可作为CKD患者心血管死亡及全因死亡的重要预测因素，一项包含110例维持性血液透析患者有关动脉钙化、动脉僵硬度与终末期肾脏病的心血管风险的前瞻性研究发现颈动脉血管钙化评分每增加1分，心血管死亡风险增加2.6倍，全因死亡风险增加1.9倍[2]。但心血管钙化目前尚缺乏有效的治疗措施，一旦发生很难逆转，即使进行肾移植术也不能阻止血管钙化的进展，只能着重于预防和控制心血管钙化的高危因素。甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)作为药物治疗无效的继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)的有效治疗手段，可快速制止残疾、疼痛，增加肌力，提高生活质量，同时有助于改善营养不良、失眠、不安腿、抑郁，使贫血更好得以纠正，但术后钙磷代谢紊乱的改变是否也同时缓解心血管钙化？目前尚无明确定论，有研究表明，PTX可减轻CKD患者心血管钙化，亦有研究得出相反的结论[3-4]。

1 CKD患者心血管钙化的原因

以往认为CKD患者血管钙化是钙盐被动沉积的过程，但近年来大量研究表明，血管钙化是类似骨骼发育的主动、可调控的生物学过程[6]。血管钙化可以发生于血管的内膜和中膜，而以中膜钙化为主，其中心环节是血管壁细胞如血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)或血管壁内血源性骨髓来源的细胞在钙化诱导因素与钙化抑制因素的共同作用下向成骨细胞分化[7]。钙化促进因素除传统的心血管钙化因素如高龄、高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、男性外，还包括CKD特有因素如矿物质骨代谢紊乱、含钙磷结合剂及活性维生素D的不合理使用、低转运性骨病、透析龄、微炎症状态、氧化应激等，其中矿物质代谢紊乱是参与心血管钙化的重要因素[8]。研究显示，CKD患者体内血管钙化促进因素水平升高的同时，常伴随血管钙化抑制因素[胎球蛋白A(Fetuin A)、基质Gla蛋白(Matrix Gla Protein，MGP)和骨保护素(osteoprotecte gerin，OPG)等]表达下降，这些钙化抑制因素不仅能抑制钙磷沉积还能抑制VSMC表型转化[7-8]。Wang等[9]对238例CKD患者随访48个月的研究发现，其Fetuin A水平低于正常人，低Fetuin A与炎症和动脉粥样硬化/钙化相关。MGP是软骨内骨形成和血管钙化的重要调节因子，目前认为局部MGP表达上调是限制血管钙化的中心机制，其是维生素K依赖蛋白，故维生素K缺乏时，能抑制MGP活性使血管钙化加重。有研究显示，维持性血液透析患者血清MGP低于正常人群，且MGP水平与血清磷及主动脉增强指数呈负相关[10]。OPG是肿瘤坏死因子受体超家族成员，不但能抑制VSMC表型转化，还能够抑制动脉组织碱性磷酸酶活性，抑制血管钙化进展[11]。Morony等[12]研究发现，OPG作为血管保护因子，能够防止维生素D3诱导的大鼠动脉中膜钙化。随着CKD的进展，营养状况、钙磷紊乱、炎症状态等情况加重，这些钙化抑制蛋白消耗增多，表达不断下降，造成血管钙化促进因素与血管钙化抑制因素失衡，进而引起血管钙化。

一项回顾性分析177例维持性血液透析患者的研究发现，有58.2%(103例)患者存在腹主动脉钙化，动脉钙化组患者心血管事件的发生率显著高于非钙化组(33.3%vs 9.4%，P=0.001)，且年龄、高脂血症、高血压、透析龄、高血清甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、高C反应蛋白、活性维生素 D 和碳酸钙用药史是腹主动脉钙化的危险因素，其中高PTH是透析患者腹主动脉钙化的独立危险因素[13]。有研究证实，对终末期肾脏病患者，存在冠状动脉钙化的患者摄入的钙明显高于无冠状动脉钙化的患者，其血清钙水平也较高，钙摄入过多可增加心血管钙化风险，高钙负荷与终末期肾脏病患者转移性钙化和死亡率增加相关[14]。血磷过高也增加心血管钙化风险，一项纳入439例无心血管疾病的CKD患者的前瞻性队列研究发现，血磷每升高1 mg/dL，冠状动脉钙化增加21%，腹主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙化增加62%[15]。Noordzij等[16]随访384例透析患者发现，基线PTH>300pg/mL的患者血管钙化指数上升明显，两者有相关性。除高PTH是心血管钙化的危险因素外，低PTH亦与心血管钙化密切相关，应避免PTH过低，低PTH对低转运性骨病有一定的预测价值，对94例血液透析患者随访46.9月发现，持续低PTH(PTH<150 pg/mL)患者腹主动脉钙化的风险明显增加，低PTH是血液透析患者腹主动脉钙化的独立危险因素[17]。低转运性骨病时，由于骨吸收和骨形成均不活跃，骨吸收进一步受抑制使钙及磷酸盐过剩，血管钙化加重。

除血管钙化外，骨质疏松亦是CKD的常见并发症，其以骨量低下和骨微结构破坏为特征，可导致患者出现骨骼或关节疼痛，骨折风险增加，病死率和死亡率的增加。既往认为心血管钙化与骨质疏松是两个独立的病理过程，近年来多项研究显示，两者密切相关，低骨密度与血管钙化之间呈负相关，是血管钙化进展预测因子，血管钙化促进骨质疏松的发生、发展，骨质疏松亦可影响血管钙化[18，19]。Chen等[20]对231名终末期肾脏病患者进行研究发现，在校正性别、年龄、糖尿病、心血管疾病、炎症等混杂因素后，低骨密度与高冠状动脉钙化积分(coronary artery calcium scores，CACs)密切相关，且与全因死亡率密切相关，严重影响终末期患者的预后。有学者通过比较骨质疏松治疗(包括使用双膦酸盐、降钙素、雌激素受体调节剂)前后，钙化性主动脉瓣狭窄的超声心动图的变化，发现治疗骨质疏松症可明显延缓钙化性主动脉瓣狭窄的进展，提示骨代谢紊乱与血管钙化相关[21]。因此对于CKD患者应密切监测骨密度的变化，及早发现骨质疏松，及时干预，如改变生活方式(均衡膳食、适当的户外锻炼及增加日照量、戒烟、戒酒等)，合理使用活性维生素D及其类似物、双膦酸盐、雌激素类似物、雌激素受体调节剂等，这可能对延缓患者心血钙化进展，改善预后有一定作用。

2 心血管钙化评估方法

临床上可采用一些无创的检查方法如X线、CT、超声心动图、血管超声、脉搏波速度等对CKD患者进行心血管钙化评估。X线片是一种简单、有效评价血管钙化的方法，其可检测多部位血管，胸片评价主动脉弓钙化，侧位腹平片评价腹主动脉钙化，骨盆片评价髂、股动脉钙化，双手正位片评价桡动脉及指间动脉钙化。其中以侧位腹平片最常用，采用Kauppila半定量积分法对第1腰椎至第4腰椎分别对应的腹主动脉前壁、后壁钙化情况进行评分，根据相应椎体对应的腹主动脉前、后壁钙化斑块的长度，分别给予0～3分(0分：无钙化；1分：少量钙化，钙化范围小于1/3的动脉壁长度；2分：中等钙化，钙化范围累及1/3～2/3动脉壁；3分：重度钙化，钙化范围大于2/3的动脉壁长度)，每个病人的腹主动脉钙化评分总分为0～24分不等[22]。CT包括多层螺旋CT和电子束CT，是检测心血管钙化最敏感的方法，因电子束CT价格昂贵，临床上目前多采用多层螺旋CT检测冠状动脉、胸主动脉、腹主动脉的钙化，其中以检测冠状动脉常见，常用的是Agatston钙化评分，即根据钙化病变的数目、面积和峰值经计算机计算得出，一般冠状动脉CT值>130亨斯菲尔德单位(HU)作为钙化标准[23]。但CT检测价格昂贵、普及性不高、冠状动脉CT检测需要患者心率合适，还需要相应的积分评价软件和有经验的医生进行评价，推广起来有一定困难。超声心动可检测心脏瓣膜钙化，瓣膜钙化在透析患者中的发生率是一般人群的4～5倍，约45%的患者存在瓣膜钙化，瓣膜钙化定义为主动脉瓣、二尖瓣瓣膜或瓣环出现1个或多个>1 mm的强回声[24]。血管超声主要用于浅表动脉如颈动脉粥样硬化病变及钙化的检测，该方法普及率高，费用低，且无放射，可定性和半定量评价血管钙化，与X线片相比，能更好的区分动脉内膜钙化和动脉中层钙化，但检测的准确性受检测人员等因素影响，其敏感性和特异性还有待明确[25]。脉搏波速度是一种简单、准确、可重复测定动脉僵硬度的方法，血管钙化可导致脉搏波速度升高，因此脉搏波速度可间接的评价血管钙化。2017年肾脏病改善全球预后在CKD矿物质及骨代谢紊乱指南更新中指出CKD 3a-5D期患者，建议使用侧位腹平片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，二者可合理地替代以CT为基础的影像学检查[26]。

3 药物和PTX对CKD患者心血管钙化的影响

3.1 钙磷代谢治疗药物对CKD患者心血管钙化的影响

由于高钙、高磷、高PTH与CKD患者心血管钙化密切相关，因此及早发现SHPT，及时使用磷结合剂、活性维生素D及其类似物、西那卡塞等药物控制高钙、高磷、高PTH对预防心血管钙化至关重要。磷结合剂包括含钙磷结合剂和非含钙的磷结合剂，含钙磷结合剂的过度使用是导致血管钙化的因素之一，一项Meta分析研究显示与含钙的磷结合剂相比，非含钙的磷结合剂可减轻SHPT患者心血管钙化的进展，并可能因此降低其全因死亡率[27]。使用含钙的磷结合剂时，较多的钙被肠道吸收，可能沉积于软组织和心血管，该效应在血磷增高时更明显，因此，在患者经济条件允许的情况下应尽可能选择非含钙的磷结合剂。活性维生素D及其类似物是目前最常用的治疗SHPT的药物，有研究显示CKD患者体内活性维生素D水平降低非常普遍，且活性维生素D缺乏与心血管钙化密切相关，补充活性维生素D对血管钙化的防治可能有利，可减轻血管钙化的进展，但活性维生素D的不合理使用有引起血钙、血磷升高的风险，进而引起血管钙化，因此应避免长期过大剂量给予活性维生素D及其类似物，避免引起高钙、高磷及体内活性维生素D水平过高[28]。含钙的磷结合剂一般不应与活性维生素D同时服用，因为这种联合用药治疗可能使心血管钙化的危险更高。拟钙剂可模拟钙离子与甲状旁腺细胞膜上的钙敏感受体结合，激活下游信号通路，抑制PTH的合成与分泌，其在降低血清PTH的同时不升高血钙、血磷，ADVANCE研究显示小剂量骨化三醇联合西那卡塞与单独使用骨化三醇相比，可延缓冠状动脉、主动脉、主动脉瓣、二尖瓣钙化进展[29]。对于SHPT患者当上述药物治疗无效或在治疗过程中出现不能控制的矿物质代谢异常，则要考虑行PTX。

3.2 PTX对CKD患者心血管钙化的影响

PTX对CKD患者心血管钙化的影响目前尚无明确定论，部分研究证实PTX可减缓CKD患者心血管钙化进展。早在2005年Bleyer等[30]就进行了相关方面的研究，共包含10例行PTX与10例行药物治疗的终末期肾脏病患者，手术组与对照组平均随访时间为(1.66±0.58年vs. 2.14±0.35年)，随访期间CACs平均变化是-93.3±469/年vs.+479±630/年(P=0.03)，说明PTX有益于预防或逆转心血管钙化的发展。Daniel等[31]回顾性分析了19例行PTX的透析患者，平均随访5.1(2.1～11.4)年后发现，CACs稳定的患者与CACs增加的患者相比平均术后PTH分别是251 pg/mL vs 516 pg/mL(P=0.02)，术后PTH>400pg/mL的患者与术后PTH稳定的患者相比，CACs分别增加了804 ± 1 082 vs 16 ± 84(P=0.01)，说明PTX后稳定的PTH水平与透析患者CACs的稳定相关，这有助于改善PTX患者的生存率。有学者将合并SHPT的维持性血液透析患者分为PTX组与常规治疗组(骨化三醇冲击治疗)，PTX组与常规治疗组相比，1年后血清钙、磷、钙磷乘积、PTH、CACs均明显下降(P<0.01)，且心血管事件发生率下降，常规治疗组1年后虽然PTH也明显下降，但CACs进展性升高，差异有统计学意义，Logistic回归分析显示血磷、CACs是血液透析患者心血管事件发生的重要危险因素，表明PTX能纠正血透患者钙、磷代谢紊乱，改善冠状动脉钙化情况而降低心血管事件发生率，而骨化三醇则可能加重了已发生的心血管钙化[32]。有学者进行了动物实验，将行近乎全切的肾脏切除术(subtotal nephrectomy，SNX)的大鼠分为假手术组，尿毒症组，尿毒症+骨化三醇组，尿毒症+骨化三醇+西那卡塞组，尿毒症+骨化三醇+PTX组，于SNX后2周开始给予治疗，共干预14周，期间监测PTH、钙、磷水平，并对胸主动脉到髂支的5个节段的血管(每段约0.3 cm)进行染色和量化，发现假手术组、尿毒症对照组PTH明显升高，而其余各组PTH明显降低，除假手术组及尿毒症对照组外，其余各组之间钙、磷水平无明显差异，假手术组、尿毒症对照组均未发生血管钙化，尿毒症+骨化三醇组血管钙化较重，尿毒症+西那卡塞组和尿毒症+PTX组动脉钙化减少了50%，说明无论是西那卡塞还是PTX均可适当抑制PTH水平可使骨化三醇诱导的血管钙化、动脉重构和心肌纤维化降低[33]。其他一些研究亦得出了相似的结论[34，35]。有文献报道PTX对尿毒症患者的钙化防御亦有一定的疗效[36]。

而部分研究则得出了与以上研究相反的结论，证实PTX并不能如预期那样延缓CKD患者心血管钙化。Hernandes等[37]研究发现PTX后的不同阶段冠状动脉钙化程度有一定的规律，即术后6个月内的骨饥饿期即使在使用高剂量钙剂和骨化三醇的情况下冠状动脉钙化亦未进展，而在随后的6个月冠状动脉钙化加速，本研究共包括19例患者，5例(26%)没有血管钙化，直到研究结束时仍无变化，14例有冠状动脉钙化患者的CACs(Agatston积分法)，单位为AU(Agatston Units))从第6月的552(65～1308)AU增加至第12月的772(90～1397)AU(P=0.02)，骨活检发现在血管钙化进展的患者中有14%骨转运速度正常，14%及72%的患者发生了低转运性骨病及极低转运性骨病，极低转运性骨病组与正常骨转运状态组+低转运性骨病组相比，CACs显著升高[197(53～396)AU vs 469(14～128)AU，P=0.04]，其认为由高转运性骨病转变为低转运骨病会加速血管钙化进程，且血管钙化进展与低转运性骨病的程度相关，这有助于理解维持性透析患者矿物质代谢紊乱及心血管疾病的关系。低钙血症是PTX后常见的并发症，术后常需补充元素钙，有研究表明，PTX后血管钙化加重与元素钙的补充相关，一项纳入47例行PTX患者的研究发现，术后有33例发生低钙血症(以校正钙水平<8.5 mg/dL为标准)并接受了钙替代治疗(每日元素钙的补充量为3.2(2.4～4.0)g)， 术后1年内有20例(42%)患者的主动脉钙化进展，且低钙血症组的患者与非低钙血症组的患者相比心脏瓣膜钙化的发生率更高(78% vs 45%，P<0.01)，多重回归分析显示，术前高钙、高PTH与术后低钙血症密切相关(r2分别为0.50，0.24，P<0.05)，高龄、高C反应蛋白，和元素钙的补充量与高风险瓣膜钙化相关[OR分别为1.82(1.02～3.26)，2.85(1.08～7.49)，1.73(1.01～2.98)，P均<0.05]，证实术前高钙、高PTH是术后低钙血症强有力的预测因子，PTX后补充元素钙会加重血管钙化，钙替代治疗对于PTX后的透析患者是不安全的[38]。因此术前严格控制矿物质代谢紊乱可能会改善患者预后，对术后发生低钙血症的患者应密切随访，及时调整钙替代治疗方案，避免术后高钙、高磷的出现。有学者回顾性分析了37例维持性血液透析患者，其中9例因难治性SHPT行PTX，另外28例未行手术治疗，基线时2组患者年龄、性别、透析龄以及基线血钙、血磷、CACs等比较差异均无统计学意义，手术组和非手术组患者随访时间分别是(3.3±0.7)年和(3.7±0.3)年，随访期间2组患者CACs进展速度分别为(128.9±169.9)分/年和(137.5±143.3)分/年，差异无统计学意义 (P=0.822)，说明PTX并不能改善冠状动脉钙化进展情况，多因素回归分析结果显示冠状动脉钙化进展与糖尿病(相关系数183，P=0.002)和基线CACs水平(相关系数0.2，P=0.001)有关[39]。因此对于基线血管钙化积分较高或有糖尿病的患者，应密切随访，注意血管钙化的进展并警惕心血管事件的发生。

中日友好医院是治疗难治性SHPT国内最大的PTX中心，目前已行1000余例PTX，发现PTX对骨病有效治疗的同时，部分患者术后心血管钙化无明显变化或减轻，而亦有部分患者术后发生了心血管钙化加重的现象。结合以上研究分析PTX后心血管钙化的改变可能与以下方面因素有关，如术后PTH水平，有研究发现PTX后患者的全因死亡风险与PTH水平密切相关，PTH水平与患者的死亡风险呈U形曲线，PTH<20pg/mL或>600pg/mL时死亡风险明显增高，PTH水平为21～150pg/mL时死亡率最低[40]，而心血管钙化又是CKD患者全因死亡的重要预测因子，因此PTX后维持PTH水平在合适的范围对预防心血管钙化的进展十分重要，但目前对PTX后PTH的合理范围尚无定论，仍需进行大量临床研究来探讨；术后是否发生低转运性骨病；术后发生低钙血症需行钙替代治疗的时间和剂量；患者是否有引起心血管钙化的传统危险因素(高龄、高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、男性等)；术前血管钙化的程度等，这提示我们为了避免PTX后心血管钙化进展，可以从以上几方面做努力，如手术技术的提高尽量保持PTH在理想范围，及时发现发生低转运性骨病的患者，积极治疗低转运性骨病，术后密切监测钙、磷水平避免过度钙替代治疗导致的高钙血症，积极控制引起心血管钙化的传统危险因素，对于严重的SHPT患者尽可能在严重的血管钙化发生前进行手术等。

关于PTX对CKD患者心血管钙化影响的研究目前相对较少，且存在一些局限性，如样本量有限、单个中心、回顾性研究、缺乏对照组等，仍需进一步努力进行大规模的随机对照研究验证PTX对血管钙化的影响，发现PTX后引起心血管钙化加重的危险因素，为术后防治心血管钙化提供理论依据。