替诺福韦抗病毒治疗的相关肾损害

谭丽萍， 臧婧蕾， 谢元林

替诺福韦（tenofovir，TDF）作为一种新型核苷酸类反转录酶抑制剂，于2001年10月，美国食品药品监督管理局 （FDA） 已批准其用于人类免疫缺陷病毒 （HIV） 感染的治疗，2008年8月又获准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。2013年TDF进入中国并用于治疗HIV感染，2014年获准用于治疗CHB。TDF半衰期较长，约为72 h，可每天给药1次，提高了需长期用药患者的依从性，且抗病毒作用强，耐药率低，目前已成为治疗 HIV 及乙型肝炎病毒（HBV）感染的一线药物[1]。在临床试验阶段TDF表现出较好的安全性，肾损害的发生率不超过1%，但上市以后，随着用药人群的增加，用药时间的延续，肾小管坏死、急性肾衰竭和范可尼综合征（ Fanconi 综合征，一种近曲小管功能异常性疾病，包括肾小管性蛋白尿、肾性糖尿、肾性氨基酸尿、尿磷酸盐合并尿崩症和代谢性酸中毒 ）等不良事件经常发生。相关文献报道，在抗HIV治疗中，TDF相关肾损害的发生率为4%～7%，其中中度及严重肾功能损害的发生率分别为5%和1.7%[2]，并开始引起临床重视。本文主要阐述TDF抗病毒治疗的相关肾损害，以期为临床合理使用 TDF 提供参考。

1 TDF肾损害流行病学

1.1 TDF对HIV/AIDS感染者的肾损害

2002年，Verhelst等[3]首次报道了1例AIDS患者服用TDF期间出现范可尼综合征、尿崩症以及急性肾衰竭。之后随着TDF广泛使用，越来越多的文献报道其对HIV/AIDS患者的肾损害。2003－2005年，加拿大卫生组织共收到22例TDF相关不良反应的疑似报告，多国回顾性研究均表明TDF有明显的肾毒性[4]。

西班牙Labarga 等[5]对 TDF 的肾毒性进行横断面研究，研究对象包括154例服用含有 TDF 的高效抗反转录病毒治疗（HAART）的AIDS患者、49例不含TDF治疗和81例未接受HAART 的患者，结果发现各组肾小管损伤患者的比例分别为22%、6%和 2%，充分表明 TDF的肾毒性。曹颖等[6]报道了75例使用含TDF的HAART的HIV/AIDS患者，发现治疗48周后，TDF组的血清肌酐（Scr）水平显著高于对照组，而肌酐清除率（Ccr）显著低于对照组， Scr升高及Ccr下降在开始治疗的4周变化最为显著。Horberg等[7]运用回顾性队列研究分析了1 600余例接受HAART的HIV感染者发现，使用TDF的患者近端肾小管功能障碍的发生率更高，并且使用TDF的时间越长，近端肾小管出现功能障碍的风险也会越大。相关研究者花费2年时间采用前瞻性研究方法，对比分析了40例含TDF治疗方案的患者和23例使用其他抗病毒治疗方案的患者发现，TDF组患者出现Scr轻度升高以及肾小球滤过率（GFR）轻度下降。在TDF停药6个月后，患者的肾小管功能迅速改善，但GFR水平仍没有完全恢复。研究人员指出，一旦觉察到尿 β2 微球蛋白和磷酸盐重吸收明显改变时，预示着肾小管发生了损害，进一步进展可导致肾小管肾病，立即停止 TDF 的使用可能对患者病情有益[8]。最近，一项日本的研究表明，与体重较重的欧美人相比，体重较轻的亚洲人更易发生TDF相关性肾损害，可出现显著的GFR下降[9]。

1.2 TDF对HBV感染者的肾损害

研究表明，TDF在有效抑制HBV复制的同时还能刺激患者免疫应答[10]，已较广泛地应用于CHB患者。与HIV感染者情况不同的是，在单纯感染CHB人群中TDF致肾功能不全的报道很少出现。此外，对于儿童、老年人、体质较差者以及有既往肾功能损伤史的 CHB 患者服用TDF后肾功能损伤发生概率有较大提高[11-12]。3例患有基础肾脏疾病的HBV单纯感染者出现TDF相关性肾损害。另外，1例患有高血压病和间质性肾病CHB患者，在使用阿德福韦酯10 mg/d 48周后改用TDF治疗，第4年开始出现低尿酸血症、蛋白尿、糖尿、Ccr和GFR下降，停用TDF改恩替卡韦治疗24个月后，近端肾小管损伤完全恢复，但Ccr和GFR未恢复正常；另1例HBV感染者服用TDF 300 mg/ d 24个月后，出现范可尼综合征，停用TDF改恩替卡韦治疗3个月后发现Ccr及GFR上升，蛋白尿消失，且低磷酸盐血症也得以完全缓解，该患者存在血脂异常，血压处于临界值且患有地中海贫血[13]。此外，有1例HBV感染者在服用TDF后出现范可尼综合征和肾病综合征，这是1例下肢水肿的44岁乙型肝炎肝硬化女性患者，在使用TDF治疗3个月后开始出现Scr升高、代谢性酸中毒、低钾血症及低尿酸血症，尿检显示β2微球蛋白升高，肾小管钾和尿酸的排泄分数高于正常，符合范可尼综合征的诊断标准；该患者还出现了严重的蛋白尿、血尿、低蛋白血症和全身水肿，诊断肾病综合征明确；而其血清IgA水平升高，肾脏病理及电镜表明IgA肾病。随后改用恩替卡韦和泼尼松龙30 mg/d治疗2周后，Scr明显下降，蛋白尿和血尿消失，低蛋白血症和全身水肿得以缓解，范可尼综合征的症状也有所改善，即使中断泼尼松龙后，血清 IgA 仍然很低[14]。一项为期192周的研究表明TDF对治疗CHB的亚洲人种的安全度高，未出现严重肾脏不良事件[15]。TDF治疗CHB患者的总体安全性较高，慢性肾功能不全的报道很少，少数发生的肾脏不良事件还是存在于有基础肾脏疾病的患者 中。

1.3 TDF对HIV/HBV感染者的肾损害

相关文献显示，5%～10%HIV感染者合并有HBV感染[16]。合并HBV或HCV感染可以增加HIV/AIDS患者慢性肾脏疾病的发病率[17]。TDF作为HIV合并HBV感染的一线用药，不论是对HBV还是对HIV都展现出良好的抗病毒效果[18]。102例使用TDF治疗HIV/HBV合并感染者，其中3%由于Scr水平升高而终止TDF的治疗。另一项经过5年TDF治疗后，患者GFR下降为9.8 mL/ （min·1.73 m2），结果表明TDF治疗开始时GFR的下降是最明显的[19]。有关TDF治疗HIV/HBV共感染肾损害的影响因素的报告尚少[13]。缺乏大规模的临床试验对TDF治疗HIV/HBV共感染者致肾损害的评价。

2 TDF肾损害临床表现

2.1 急性肾衰竭

Zimmermann 等[20]报道了5例TDF致急性肾衰竭的病例，临床表现Scr进行性上升、电解质紊乱，尿沉渣以颗粒管型为主，有4例患者出现了蛋白尿。相关文献分析了27例TDF致急性肾衰竭的病例，结果显示Scr最高可达39 mg/L，大部分患者在停用TDF后Scr可降至12 mg/L左右，但仍有5例患者的GFR没有恢复至正常水平。

2.2 范可尼综合征

曾报道1例患者在服用TDF 2年后出现厌食、疲乏、腰痛，尿常规示葡萄糖 4+、蛋白 1+，诊断考虑TDF致范可尼综合征，立即停止使用TDF，经过为期4周的纠正酸中毒、维持体内电解质平衡及对症治疗后，患者病情明显改善[21]。

2.3 尿崩症

Karras等[22]报道了1例HIV感染者在服用TDF6个月后出现日尿量＞6 L，禁水实验显示患者体重迅速下降，血浆渗透压升高，尿渗透压降低，尿量＞250 mL/h，同时出现蛋白尿，Scr水平轻度上升，尿崩症诊断成立，在停用TDF 3周后患者症状得以缓解。此案例说明 TDF不仅对近端小管有损害，对集合管的上皮细胞可能也有毒性作用。

3 TDF引起肾损害的机制

TDF血浆半衰期（17h）和细胞内半衰期（≥60 h）较长，大多经肾小球滤过和肾小管分泌入尿液排泄，是构成其肾毒性的基础。TDF引起肾损害的具体机制尚不清楚，国内外文献报道的TDF可能引起细胞毒性的机制有：TDF对线粒体的毒性和对正常功能肾小管细胞的干扰[23]。

3.1 线粒体毒性

当肾小管上皮细胞内TDF浓度增加时，线粒体DNA（mtDNA）聚合酶-γ受到抑制，致使mtDNA合成受阻以至于被耗竭[24]，呼吸链的功能就会发生缺陷，发生线粒体功能损伤。范可尼综合征就是mtDNA病理性突变的典型肾脏表现。在动物模型中，可观察到给予TDF的小鼠肾脏中线粒体形态异常、mtDNA耗竭、呼吸链功能下降，以及氧自由基活性增加[25]。但TDF引起线粒体损伤的具体机制尚未明确。

3.2 对肾小管细胞的干扰

近端肾小管上皮细胞是TDF作用的主要靶点。近端小管的上皮细胞有复杂的药物转运机制，主要包括OAT1A和OAT3转入蛋白及MRP-2和MRP-4转出蛋白等转运蛋白，与TDF肾毒性相关的两个主要蛋白是OAT1A转入蛋白和MRP-4转出蛋白[26-27]。然而，研究有关核苷酸类反转录酶抑制剂与肾小管转运蛋白之间相互作用的报道尚少见[28]。TDF对转运蛋白的影响反映在TDF对转出蛋白有浓度效应的抑制作用[29]。近端小管上皮细胞的损伤影响其重吸收功能。持续的肾小管损伤可使得肾小管细胞损失，进而出现GFR降低，最终导致肾衰竭[30]。

4 TDF肾损害的病理改变

Herlitz等[31]报道了13例发生TDF 相关肾损伤（9例急性肾损伤，4例肾功能减退）患者的肾脏病理表现：13例患者的标本都有不同程度（其中9例弥漫且严重）的肾小管损伤，出现典型的中毒性急性肾小管坏死（ATN）表现，光镜下可见肾小管扩张或萎缩、刷状缘脱落、局灶性上皮脱落、邻近间质水肿等。但与ATN不同的是，作者在肾小管细胞中还发现了形态不规则、HE染色阳性的巨大线粒体，较大者甚至在光镜下可见，提示可能为TDF肾损害的特异表现。在超微结构上，主要有近曲小管退行性变以及线粒体异常——电镜下的线粒体大小不等、肿胀畸形，可见线粒体嵴消失，在部分肾小管细胞中可见线粒体减少甚至耗竭。而与肾小管损害相比，肾小球损害则轻微且不特异，不排除与其他疾病有关。Hall等[32]也在使用TDF后发生范可尼综合征的患者肾活检病理中发现类似的巨大线粒体表现。

5 TDF相关性肾损害的防治措施

5.1 相关危险因素

相关研究表明，造成TDF肾毒性的危险因素有：年龄的增加、低体重、治疗前高Scr水平、存在基础疾病（如糖尿病、高血压、合并丙型肝炎病毒感染）以及其他抗病毒药物的联合使用等[33]。但TDF肾损伤也可能发生在没有风险因素的患者中， 美国近期一项针对10 000例HIV感染患者的回顾性研究发现，使用TDF可使患者肾功能明显下降，然而，这种不良反应与肾脏基础水平及合并疾病没有关系。因此，基于这些研究，建议在临床工作中对所有使用TDF的患者均进行肾功能的监测，而不应仅限于高风险人群[34]。

5.2 选择适当的监测指标

TDF肾毒性的主要作用靶点在近端小管，尿视黄醇结合蛋白和 β2 微球蛋白是肾小管功能障碍最敏感的标志物[35]。磷酸盐增加也能反映近端肾小管功能情况，虽然其灵敏度不及肾小管分泌的蛋白，但简单易行。

5.3 选择合适的监测频率以及最适监测时间点

美国传染性疾病协会艾滋病医学分会（IDSA）推荐接受TDF治疗的患者，应至少每6个月检测GFR和血清磷酸盐水平 ，同时应监测尿蛋白及尿糖；在治疗的第1年里，提出更为密切监测（如每3个月）的建议以防肾功能的早期快速变化。欧洲肝脏协会也发布了使用TDF的相关指南，建议在使用TDF前监测Scr及GFR。同时，建议所有TDF的使用者根据其肾脏状况，每3～6个月监测Scr、GFR 及磷酸盐的水平。长期随访的数据显示，TDF对肾功能的影响在治疗的第一年比较突出[36]。 曹颖等[6]分析TDF对HIV/AIDS患者肾功能的影响发现，TDF组的患者Scr增加及Ccr下降最显著的时段是在开始治疗的第4周。据此，使用TDF的患者应在用药的第4周检测肾功能，尤其应增加在TDF治疗期间出现肾功能损伤或尿检异常患者的检测频率。

5.4 停用TDF

如在TDF的使用过程中出现严重肾毒性的最重要处理措施是停用该药，根据实际情况考虑是否改用其他抗病毒药物，如阿巴卡韦或齐多夫定。相关研究表明，大多数患者在停用TDF后，肾功能可以逐渐恢复到基线水平。对于体内药物浓度特别高的患者，如果患者基本情况允许，且血流动力学稳定可考虑血液透析[37]。

目前TDF已进入我国抗HIV治疗的一线药物名录，TDF相关肾损害可能会在一定程度上限制其发展，肾功能监测应作为常规开展，我们期待今后可以获得更多 TDF在中国人中的药物安全性数据，尤其是肾脏安全性方面的数据，以便更好地、有针对性地对其不良反应进行监测，提高患者生活质量。