严重胃肠道受累的幼年皮肌炎4例病例系列报告

许瑛杰 周志轩 侯 俊 朱 佳 康 闽 赖建铭 李建国

1 病例资料

P1：女，发病年龄3岁5个月，因“声嘶2个月，双下肢乏力20 d”第1次于当地医院住院，查体：眼睑皮疹、高春征(+)，双下肢近端肌力3级，肌酸激酶(CK)升高 ，肌电图呈肌源性损害，诊断幼年皮肤炎(JDM)，予强的松(Pred)2 mg·kg-1·d-1(30 mg·d-1)，甲氨喋呤(MTX)每周12 mg·m-2口服治疗3个月时肌力稍好转， Pred逐渐减量至10 mg·d-1时出现肺部感染及肛周溃疡，予IVIG 1 g·kg-1输注。确诊后4个月时出现严重腹痛，持续腹痛1个月后行腹腔探查，发现横结肠穿孔，行横结肠造瘘术，予甲强龙(MP)2 mg·kg-1·d-1口服，环磷酰胺(CTX)每月750 mg·m-2(共6次)及IVIG、MTX治疗后腹痛消失、肌力4级；病程7个月时出现输尿管结石并上尿路积水，行输尿管镜下取石；病程9个月时再次出现乏力加重，肌力3级，加环孢素A未见好转，并再次出现严重腹痛、腹胀、肠鸣音减弱，之后出现消化道出血及发热，转入首都儿科研究所(我院)。入院后患儿很快休克，积极控制休克后行腹部增强CT提示，包裹性积气积液，剖腹探查示十二指肠穿孔、结肠内瘘、结肠肠壁瘘和消化道出血，予十二指肠造瘘术，MP 20 mg·kg-1·d-1×3 d，沙利度胺25 mg qd，CTX 1.0 g·m-2，CTX每月1 g·m-2治疗6次，之后每3个月1次共治疗9次，序贯MTX每周5 mg口服，CTX口服qd、MP逐渐减量至2 mg qd，在病程2年时肌力恢复正常，病情完全缓解，于修补消化道瘘口术后猝死(死亡原因不明)。

P2：女，发病年龄5岁，因“四肢无力2个月”在当地住院。查体：眶周水肿性皮疹及高春征(+)，四肢近端肌力4级，CK升高，肌电图呈肌源性损害，肌肉MR提示JDM，诊断JDM，予Pred、羟氯喹(HCQ)、MTX治疗后肌力一过性好转；病程2个月时发现吞咽困难，肌力下降，皮疹反复，予MP(100 mg ·d-1×3 d)及CTX(100 mg·d-1×3 d)，皮疹及肌力好转，家长自行停止治疗5个月；病程12个月时皮疹加重，肌力3级，并出现腹痛，呕吐，排墨绿色大便，遂转入我院。查体：重度营养不良，皮肤大量破溃，高春征(+)，四肢皮肤发花，全腹压痛、反跳痛、肠鸣音消失。双上肢近端肌力2级，双下肢近端肌力2级。腹部增强CT提示腹膜炎、肠穿孔、右肾输尿管结石、右肾盂肾盏输尿管扩张，腹立位X线片无膈下积气。予积极抗感染，并予MP 20 mg·kg-1·d-1×3 d 、CTX 1 g·m-2、IVIG治疗，入院第2 d出现消化道出血及休克，剖腹探查见十二指肠多处穿孔，右肝动脉破裂，行破裂血管缝扎止血，切除十二指肠破裂处坏死组织(未做病理)，放置十二指肠空肠管不成功，转入重症监护室，抢救无效死亡。

P3：男，发病年龄3岁3个月，主因“皮疹、乏力9个月”在当地住院。CK升高，肌电图呈肌源性损害，诊断JDM，予口服Pred、MTX、HCQ、IVIG等治疗，皮疹及双下肢无力有所好转，发现双眼白内障，Pred快速减量；又因肝功能损害停服MTX，皮疹及肌无力渐加重。病程9个月时来我院就诊，查体：面部、四肢可见大量紫红色皮疹及溃疡结痂，高春征+，四肢近端肌力3级，予口服MP、HCQ，利妥昔单抗(200 mg)静滴1次，IVIG 1 g·kg-1输注，病情有所好转；随后大腿皮肤皮疹出现破溃，伴同侧睾丸肿胀，予抗感染治疗，患儿逐渐出现腹痛、腹胀、腰痛，查体右下腹压痛、反跳痛，超声示中下腹炎性征象，右下腹低回声包块影，腹部增强CT示肠管淤张、肠壁薄，局部结肠炎，予美罗培南、万古霉素等抗感染，MP(20 mg·kg-1·d-1)冲击2 d，IVIG输注，患儿腹痛、腹胀好转；4 d后腹痛加重、伴腹胀及发热，腹部超声提示右下腹网膜回声增强，肠管蠕动差，盆腔少量积液；多次腹立位平片示不全肠梗阻，未见膈下气体，继续在抗感染基础上予MP(15 mg·kg-1·d-1)冲击3 d、CTX 200 mg静滴、IVIG(1 g·kg-1·d-1)，腹痛减轻，体温正常，炎症指标好转；7 d后再次出现腹痛、腹胀、血压下降，查体腹壁可触及握雪感，Hb从112 g·L-1下降至67 g·L-1，腹部超声示从会阴部向右上延续至肝前区腹壁肌间和腹膜后外侧低回声包块伴气体，双侧髂腰肌体积增大，回声不均，与右侧腹部低回声包块相通，考虑腹壁肌肉炎症、出血；右下腹局部肠壁增厚，肠蠕动差；腹盆增强CT：腹腔积液，腹壁及右大腿软组织内积气，双侧腰大肌、髂肌及闭孔内肌肿胀，密度减低，腹壁广泛出血，提示腹腔及腹膜后广泛感染、腹壁出血、肠穿孔；外科无法干预，予反复输血、抗感染及针对原发病的治疗，患儿仍有腹痛、腹胀，体位轻微改变即出现大量腹壁出血，家长放弃治疗，死亡。

P4：女，发病年龄1岁8个月，因“皮疹伴肌无力6个月”在当地住院。查体：声音低微、全身散在皮疹、广泛皮肤溃疡、水肿，肌无力，CK升高，肌电图呈肌源性损害，大腿肌肉MR提示肌肉明显肿胀改变，诊断JDM，给予MP冲击(10 mg·kg-1·d-1×3 d)，Pred及硫唑嘌呤(AZa)口服，皮疹及肌力未见好转，改为CTX冲击(每次75 mg·kg-1，每2周1次)，IVIG(每次10 g×10次)治疗3个月，治疗后病情仍然进行性加重，出现大量皮肤破溃，严重肌无力，饮水呛咳，并出现腹痛，遂于病程6个月时转入我院住院。查体：全身水肿，皮肤散在大量紫红色斑疹、破溃及结痂，高春征(+)，不能抬头、不可扶坐，声音低微，心肺查体无特殊，腹软、肠鸣音弱，四肢近端肌力3级。入院后查CK正常，CRP、血沉轻度增高。腹部增强CT提示肠壁增厚。再次予MP(20 mg·kg-1·d-1×3 d)、CTX(2 g·m-2·d-1×2 d)治疗，病情稍缓解，7 d后再次加重，给予利妥昔单抗 (250 mg·m-2)，皮疹、肌力及腹痛无好转，由于全身衰竭未行胃肠镜检查。予自体造血干细胞移植(AHSCT)治疗，过程中经历曲霉菌肺炎、心功能衰竭、呼吸衰竭、急性肾损害，住院6个月后病情稳定出院。目前随访1年余，病情稳定，皮疹愈合，肌力正常，无腹痛，复查抗NXP2抗体转阴。

2 讨论

JDM是一种主要累及皮肤及横纹肌的慢性非化脓性炎症的自身免疫性疾病，病理为广泛的血管炎[1,2]。该病也可以累及呼吸系统、神经系统、消化系统等，其中合并严重消化道受累如肠穿孔的报道罕见。检索PubMed数据库，共检索到JDM合并严重消化道受累及肠穿孔的文献7篇[3-9]，其中有详细资料记录的共12例患儿。起病年龄4～11岁，平均5.8岁，最初治疗为Pred和MTX或Aza，治疗后原发病缓解不理想；出现消化道症状为治疗后2个月至9年，7例<6个月；首发消化道症状均为腹痛、部分伴发热、呕吐；穿孔部位：十二指肠穿孔8例( 67%)，结肠穿孔3例(25%)，空肠穿孔1例(8%)，胃幽门部穿孔1例(8%)，食管颈部穿孔1例，部位不详1例(8%)；其中5例患儿多部位或多次穿孔。仅2例有原发病治疗记录，均予激素冲击治疗，且其中1例予血浆置换和CTX冲击；11例行外科手术。死亡3例，余好转出院；均未进行肌炎特异性抗体检测。

本文4例均为重症JDM，包括严重皮肤受累、皮肤溃疡及全身水肿。首发症状1例为皮疹，2例为双下肢无力，1例为皮疹伴双下肢无力；严重时3例出现广泛皮肤溃疡，4例肌力均在3级以下。经大剂量MP及CTX冲击以及多种免疫抑制剂治疗效果差，为难治性JDM，病情持续不缓解。文献报道的12例病例平均5.8岁，出现消化道穿孔的时间为诊断JDM后2个月至9年，多数在6个月内出现。本文4例患儿起病年龄<5岁，平均年龄为3.3岁，严重消化道受累发生在诊断JDM后的2～10(平均7.3)个月。16例患儿出现消化道受累时首发症状均为腹痛，部分有发热及呕吐。P1和2出现腹痛并未意识到JDM消化道受累，持续腹痛1月余，来我院时已经肠穿孔，其穿孔时间并不清楚。P3发生肠穿孔的整个过程在住院期间，开始表现为严重腹痛，多次腹部超声、腹部立位片及腹部增强CT提示右下腹低回声包块影，一度怀疑阑尾炎，同时有肠管淤张、肠壁薄、局部结肠炎，经过积极治疗原发病及抗感染病情一过性缓解，随后很快出现严重腹痛、皮下积气，行腹部增强CT及超声提示肠穿孔、弥漫腹壁出血、腹腔及腹膜后广泛感染，其具体穿孔时间不清楚，推测可能开始腹痛即是穿孔表现，并非所谓的感染或者单纯原发病腹痛，提示JDM一旦出现腹痛，特别是持续性腹痛要高度警惕消化道穿孔可能性。

关于JDM合并肠穿孔的部位，在文献报道的12例患儿中，8例有穿孔部位的记录，其中7例为十二指肠穿孔，且多为腹膜后穿孔；本文2例明确穿孔部位患儿也为十二指肠穿孔；此外空肠、结肠亦可发生穿孔，部分病例为多部位、多处穿孔以及反复穿孔[8]。与常见外科急腹症肠穿孔不同的是，JDM合并肠穿孔临床症状不典型，尤其是十二指肠腹膜后穿孔诊断常被延误，所有穿孔的患儿并无明确外科急腹症表现，如突然腹痛加重、气腹及板状腹等，常常不知道何时穿孔，部分病例发现穿孔时已经形成包裹或者内瘘(P1和3)。因为腹膜后穿孔肠液和气体不能蔓延到腹腔而是直接进入腹膜后，可以引起腹痛和腰痛却无板状腹。所有穿孔病例均合并严重感染，故腹痛时经常伴随发热。

JDM出现肠穿孔原因，有学者提出口服糖皮质激素、非甾体抗炎药和MTX可能促进胃肠道溃疡和穿孔的形成，激素在治疗1个月后或累计剂量超过1 g的病例可能出现肠溃疡及穿孔[8]。由于JDM本质是血管炎，故十二指肠溃疡穿孔的基本病理可能也是血管炎，Schneider[5]等认为溃疡发生在十二指肠近端、十二指肠球部主要与药物有关，而降部和腹膜后的溃疡穿孔与血管炎相关，可能是肠道血管炎引起血栓形成和血管闭塞导致肠道缺血坏死所致，文献[6]行穿孔部位病理检查提示为肠缺血及穿孔也印证这一观点；也有文献[3]报道切除肠段的病理检查并无血管炎表现，提示其发生肠穿孔的具体机制并不清楚。P1造瘘口病理也未见血管炎表现，并且出现消化道症状前激素已经减到很小剂量，穿孔以后给予大剂量MP和CTX冲击后病情反而好转，故并不支持药物因素所致，而是支持疾病本身活动导致，但是否是血管炎直接引起穿孔需要进一步研究。

JDM出现腹痛要警惕是肠穿孔还是JDM相关血管炎，因为单纯血管炎只需要积极治疗原发病，而穿孔则需要立即手术处理，有学者提出JDM消化道血管炎由于血管和肠道痉挛引起的腹痛多表现为间断性，而穿孔为持续性；另外如果积极治疗JDM后腹痛仍然不缓解要考虑肠穿孔可能性，文献报道腹部增强CT可更好、更早期地发现肠穿孔[3]。因此，一旦怀疑肠穿孔应及早行腹部增强CT检查，如果一次检查不能确定应该动态复查腹部增强CT早期发现肠穿孔。本文4例患儿腹部增强CT提示3例肠穿孔，1例肠壁增厚。

JDM肠穿孔病例可同时合并穿孔部位附近的动脉破裂，P2合并右肝动脉管壁破裂出血，文献[7]报告1例合并十二指肠近端肠系膜动脉出血，因此临床JDM患者出现难以解释的Hb降低也要警惕合并动脉破裂出血。本文3例患儿合并泌尿系统受累，包括输尿管结石、肾盂输尿管扩张及输尿管狭窄[10]，这些均可能与血管炎累及泌尿系统有关。

关于NXP2抗体，文献报道在成人皮肌炎中该抗体与恶性肿瘤相关[11]，与男性、吞咽困难、肌痛、外周性水肿和钙质沉着相关[12]；而儿童患者常见报道为容易发生钙质沉着[13]。Aouizerate等[14]首次报道该抗体阳性与JDM胃肠道受累有关，评估了23例JDM患者的临床、生物学和组织学表现，并对26项组织病理学参数进行多元分析后提示，NXP2抗体阳性者胃肠道受累更多，随访发现其缓解率更低，并提出这一类JDM需要更积极的治疗，但文中未提到胃肠道受累具体的临床资料。本文4例均为抗NXP2抗体阳性，并且病情重，缓解率低，支持上述观点，临床上抗NXP2抗体阳性JDM患儿如果原发病长期不缓解，一旦出现腹痛要警惕肠穿孔可能。

关于JDM合并肠穿孔治疗及预后，文献中有治疗记录的4例患者出现穿孔后均使用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗(其中1例予血浆置换)，同时予外科肠坏死切除和穿孔修补术，治疗后死亡3例，1例死于十二指肠反复多发穿孔，1例术后死于ARDS，另1例死因不详。本文4例患儿均是在外院治疗数月至1年，病情不缓解来我院，病程中曾予大剂量MP、CTX及IVIG 等治疗，P2缓解后自行停药病情复发，余3例均显示对大剂量MP及多种免疫抑制剂效果差，为难治性病例。P1穿孔后经过外科行横结肠、十二指肠造瘘术，并MP及CTX冲击等治疗后2年病情缓解，肌力恢复正常，遗憾在行修补消化道瘘口术后猝死；P2十二指肠多处穿孔，手术放置十二指肠空肠管失败，且合并严重感染、休克，入院后很快死亡；P3应用一次抗CD20单抗后一度缓解，随后出现腹痛及肠穿孔，由于腹壁肌肉弥漫出血死亡；P4为重症JDM，有大量皮肤溃疡、肌力下降、饮水呛咳及全身水肿，病程中出现腹痛，肠壁增厚，对常规治疗无反应，遂行AHSCT，移植后原发病在6个月左右缓解，腹痛消失，并且复查抗NXP2抗体转阴，随访1年皮疹消退，肌力正常。提示JDM一旦发生严重消化道受累肠穿孔，病死率高(6/16，37.5%)，需要早期识别，积极外科干预，同时治疗原发病，如果仍然效果不佳，AHSCT可能是一个合适的选择。本文病例病死率似乎高于文献报道，分析原因可能与本文报道患儿发病年龄较早、病情相对更加危重、对原发病治疗反应不佳、前期使用了大量的激素和免疫抑制剂、穿孔部位手术难度大、就医晚等因素有关。

致谢：首都儿科研究所附属儿童医院普通外科李龙教授、李旭和李颀副主任医师，血液肿瘤科师晓东及刘嵘主任医师团队，重症监护室曲东主任医师团队。