甲磺酸阿帕替尼片致胃癌患者窦性心动过缓1例

宋雪峰 王育生

患者男性，65岁，主因“胃部肿物术后1年余，上腹部钝痛1个月”于2015年5月就诊于山西省肿瘤医院。2014年1月曾在外院全麻下行胃癌根治术，术后病理提示胃腺癌。2015年4月出现上腹部钝痛，PET-CT显示吻合口远端复发，腹膜后淋巴结转移。心电图显示正常。

患者于2015年5月 至2015年7月行一线FOLFOX4 方案化疗3 个周期，2016年9月至2016年10月行二线多西他赛化疗2个周期，2016年8月、10月复查CT均提示病情进展。经患者知情同意，于2016年11月参与“甲磺酸阿帕替尼片治疗二线化疗失败晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的前瞻性、开放性、单臂的全国多中心Ⅳ期临床试验”，入组前心电图显示心率为56次/分，心电图正常。心脏彩超：二尖瓣轻度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，LVEF 为76.18%。2016年11月起口服阿帕替尼片500 mg/d，出现口干、咽痛、高血压等不良反应，不能耐受，之后改为250 mg/d，2017年1月、3月复查CT均提示稳定，考虑药物耐受及疗效，4月至7月再次加量至500 mg/d。2017年7月突发头晕、胸闷、乏力，就诊当地医院行心电图检测显示，心率为32次/分，P-R间期延长，Q-T间期延长。心内科会诊，建议与生理性、全身性疾病（如甲减、碱中毒等）、心血管病（如急性心肌梗塞等）引起的心动过缓鉴别。完善相关检查后提示甲功：正常，K+：4.1 mmol/L，pH：7.40，HCO3-：19.1 mmol/L，复查心电图，ST段较前无明显变化，除外急性心肌梗死等，考虑阿帕替尼所致窦性心动过缓。嘱患者停药后，次日症状略缓解，之后复查心电图显示心率波动在40～45次/min，遂在当地医院行心脏起搏器植入术。心率在60～65 次/min，后继续口服阿帕替尼片500 mg/d，复查CT 提示稳定，定期监测心电图，无心律失常。

讨论 抗肿瘤药物是获得性窦性心动过缓的常见诱因，容易导致晕厥、猝死等，危害较大［1］。临床医生尤其是非心血管内科的医生，对非心血管药物所致的窦性心动过缓应引起足够重视。甲磺酸阿帕替尼片是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，高度结合并抑制血管内皮生长因子受体2，从而抑制其介导的内皮细胞增殖，迁移和新血管形成［2-3］。阿帕替尼作用机制与重组人血管内皮抑制素类似，存在导致心脏毒性反应的风险。最常见的原因，可能是阿帕替尼阻断心肌细胞上延迟钾离子通道［4］。目前尚缺乏该药可导致窦性心动过缓的报道，但既往已有氟尿嘧啶引起心肌损伤的报道［5］，本例患者曾行3个周期氟尿嘧啶化疗，可能是甲磺酸阿帕替尼致窦性心动过缓的一个诱因。年龄也是抗肿瘤药引起心律失常的原因之一，该患者为老年男性，不除外该原因。此外肥胖、高血压、糖尿病、既往是否使用抗心律失常药，是抗肿瘤药引起窦性心动过缓的原因［6］。但该患者既往无上述病史，可排除这些原因。另外，超过30%患者使用多西他赛会导致急性无症状心动过缓，0.1%患者会出现严重的心动过缓［7］，该患者不除外阿帕替尼片和多西他赛协同作用引起窦性心动过缓。

由于甲磺酸阿帕替尼存在导致窦性心动过缓的风险，临床医师在制定肿瘤化疗方案时，应警惕这种风险，出现严重心动过缓，并发头晕、心慌乏力症状时，应及时停药，必要时安装心脏起搏器。在使用甲磺酸阿帕替尼时，应注意剂量、联合用药和患者基础疾病，积极改善内环境变化，如低钾血症、低镁血症等情况。