免疫衰老与肿瘤发病机制*

姚望 罗斌 田建辉②

关键字 免疫系统 免疫衰老 肿瘤 发病机制

免疫系统主要发挥对异己成分的防卫功能，而随着年龄的增长，对于之前未暴露的“抗原”，不同年龄段的机体反应则差异较大，尤其是老年人更容易发生感染［1］，其原因之一可能为随着年龄增加，老年人发生了免疫衰老。免疫衰老这一概念由Walford在1969年提出，被认为在肿瘤发病过程中起到重要的作用［2］。目前，免疫治疗已经成为恶性肿瘤治疗的热点，被认为是最有希望治愈恶性肿瘤的方法之一。本文通过总结目前国内外免疫衰老的研究进展，探讨不同层次的免疫衰老与肿瘤发病过程中的相互作用机制，从免疫衰老的角度探讨恶性肿瘤呈增龄性高发的原因，旨在为恶性肿瘤的防治提供思路。

1 衰老与免疫衰老

衰老代表了人体功能与结构随时间发生的改变，涵盖了心理、生理和社会等各方面因素的变化，为大多数疾病最主要的风险因素。免疫衰老涵盖了各级免疫器官与各种免疫细胞的衰老，为衰老过程中最为重要的组成部分，临床表现为抗感染能力下降、疫苗反应降低、自身免疫性疾病增加、慢性炎症持续和癌症发病率上升等。

2 免疫衰老的研究进展

2.1 免疫器官衰老

2.1.1 中枢免疫器官衰老 机体衰老的过程中骨髓和胸腺的变化对免疫系统产生了巨大影响。骨髓作为中枢免疫器官，虽然造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）在衰老的过程中数量不断增加，但因偏向髓系改变，输出的淋巴细胞数量明显降低［3］。研究显示，骨髓中衰老的血管内皮细胞可能是促成这种改变的关键，输注年轻的血管内皮细胞能恢复衰老的骨髓HSCs功能，但不能改变其偏髓系输出，逆转骨髓衰老改变［4］。作为分化成熟T细胞的场所，胸腺的萎缩，伴随T细胞的功能减退，研究显示改善胸腺萎缩，可提高小鼠免疫功能［5］。但也有研究对上述观点提出异议，该研究对胸腺再生的衰老小鼠使用西尼罗河病毒进行攻击，结果显示小鼠的生存率并未得到改善，其具体机制亟需进一步研究［6］。

2.1.2 外周免疫器官衰老 脾脏和淋巴结作为成熟淋巴细胞定居场所，能对血液和组织中的抗原迅速做出反应。研究显示，老年小鼠脾脏因其结构改变，其微环境已显示出对未成熟和边缘区B 细胞的迁移和发挥免疫功能产生不利影响［7-8］。同时脾脏组织不断萎缩，导致B 细胞卵泡的数量和大小也随之减少［9］，但由于人类脾脏与小鼠结构不同［10］，人体的脾脏衰老是否会产生相同的影响尚存争议。同样，虽然淋巴结的大小不会随着机体衰老而改变，但其数量却会随着衰老而减少［11］。研究指出，衰老的脾脏和淋巴结会对胸腺再生提高免疫功能的治疗产生抵抗作用［6］，其机制可能与淋巴结衰老导致其结构变化有关。

黏膜相关淋巴组织与全身其他免疫器官不同，其在衰老过程中免疫功能几乎无受损，被认为在老年人的免疫功能中起到至关重要的作用。在肠道黏膜免疫反应中，免疫应答机制可能与肠道菌群有关。分节丝状菌可诱导辅助性T 细胞17 上调，其分泌的细胞因子白介素（interleukin，IL）-17A、IL-17F和IL-22 刺激肠上皮细胞产生抗微生物蛋白并介导粒细胞募集和IgA转运，促使黏膜免疫发生［12］。衰老对于肠道菌群的组成、多样性和功能等产生影响［13］，以及衰老导致的持续慢性炎症刺激最终也会导致胃肠道黏膜淋巴组织的免疫衰老发生。

2.2 免疫细胞衰老

2.2.1 固有免疫细胞衰老 树突状细胞（dendritic cells，DCs）为最重要的抗原提呈细胞，在固有免疫和适应性免疫发挥作用的过程中起到关键性枢纽作用。衰老导致浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC）数量降低，其分泌细胞因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6、IL-12和Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）［14］等促炎因子水平均降低。同时CD1c+髓样树突状细胞（myeloid dendritic cells，mDC）出现亚群数量减少［15］，线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，Δψm）降低等功能障碍［16］，导致老年人的DCs 处于活化状态，抗原提呈减弱，从而引发免疫功能衰退。自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）具有免疫监视作用，且不受白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）限制，可直接对靶细胞发挥杀伤作用，在清除肿瘤中起重要作用。衰老导致小鼠血液、脾脏、骨髓中的NK 细胞数量减少，并且其中成熟CD27-和CD11b+NK 细胞含量也降低［17］。进一步研究表明，NK 细胞的发育缺陷与骨髓间充质基质细胞缺乏所导致的IL-15 因子缺陷有关［18］，而其正是骨髓衰老特征之一［19］。

2.2.2 适应性免疫细胞衰老 T细胞杀伤功能减退，为免疫衰老最重要组成部分，主要表现为幼稚T细胞减少和记忆效应T细胞增多，通常被认为是衰老引起T细胞功能减退的主要原因。但也有研究证实，扩增的记忆T细胞使得小鼠对多种病原体的免疫反应得到改善［20］，其中具有记忆细胞表型的虚拟记忆T细胞（Tvm）在老年小鼠的免疫反应中可能发挥重要作用［21］。

B细胞在衰老过程中出现幼稚细胞数量减少，相应寡克隆记忆B细胞增多，其产生的抗体的抗原亲和力下降，导致对致病源和疫苗接种的反应下降。同时，衰老还导致B 细胞耐受机制受损，从而引起自身免疫性疾病的发病率增加。研究显示，衰老B细胞以T-β和CD11c高表达为特征，在未受到B细胞抗原受体刺激的情况下通过TLR激活，因其不依赖B细胞激活因子，而具有生存优势［22］。

3 免疫衰老与恶性肿瘤的关系

3.1 免疫衰老促进肿瘤发生的直接作用

免疫逃逸为癌症发生重要特征。在19世纪晚期William Coley 发现肿瘤患者的严重细菌感染与抑制肿瘤生长有关，证明了免疫系统的激活对于肿瘤的杀伤作用，后来发现了克莱霉素，于1905年获得诺贝尔奖，被称之为免疫学之父［23］。因器官移植而接受免疫抑制治疗的患者，其罹患癌症风险明显增高，同时针对HIV 患者的研究发现免疫缺陷人群与正常人相比，具有更高的肿瘤发病率［23-24］。上述研究均提示在癌症的发生过程中，免疫功能的状态起到关键作用。随着科学技术的发展，证实免疫衰老导致了免疫监视降低，解释了高龄罹癌在中国高发的原因，也提示免疫衰老为肿瘤发生的关键因素。

3.2 免疫衰老为机体内环境紊乱的关键因素

衰老过程会导致肠道菌群失调、促炎因子分泌增加、氧化应激水平上调而引起慢性炎症状态，促进免疫衰老，诱导肿瘤的发生和转移。研究显示，增龄与肠道菌群多样化呈负相关［25］，衰老的肠道菌群降低了pDC对肿瘤特异性CD8 T细胞的诱导，并增强肿瘤中髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和调节性T 细胞的扩增［26］。这与结肠癌的发生有直接关联［27］。衰老同样导致促炎因子TNF-α 和IL-6 水平增加，导致单核-巨噬细胞活化，进而产生老年人慢性炎症状态［28］，促使肿瘤发生，同时促进病程进展并产生转移扩散。活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平则与衰老呈正相关，在肠道其机制可能与NADPH 氧化酶Nox 被激活有关［29］。ROS 会通过直接攻击附近的线粒体膜和线粒体DNA，导致线粒体功能障碍和更多的ROS产生，引起氧化应激，产生慢性炎症状态，促进免疫衰老，导致肿瘤的发生［30］。

3.3 延缓免疫衰老、提高免疫应答为防治恶性肿瘤的关键

免疫衰老使得机体免疫监视能力和免疫清除能力下降，导致免疫应答受限，引起肿瘤发生。肿瘤细胞及其产生的肿瘤微环境则会通过上调肿瘤细胞表面免疫逃逸相关的检查点受体或配体的表达，进而抑制抗肿瘤的免疫应答。肿瘤微环境在炎症因子的刺激下，诱导体内免疫检查点信号的表达改变，进而导致对T细胞活化的抑制，引起肿瘤进展［31-32］。所以对肿瘤的防治而言，目前的免疫治疗主要通过对抗检查点信号，增强免疫应答，达到对抗肿瘤的目的。通过延缓免疫衰老提高免疫监视及清除力，提高免疫应答，从根本上预防肿瘤的发生，更值得进一步研究。

4 展望

根据流行病学统计，全球癌症的发病率和死亡率均在迅速增长［33］，这与人口老龄化息息相关。随着人口老龄化的进一步发展，未来恶性肿瘤的发病率仍将逐年攀升。目前，大量的恶性肿瘤免疫治疗研究仅关注于治疗中晚期患者，如何延缓免疫衰老发展，防止肿瘤发病率上升，可能为更值得关注的研究方向之一。

大量临床研究已经证实［34-36］，免疫检查点抑制剂能够通过上调免疫应答、增强免疫监视达到治疗肿瘤的目的。但由于缺乏免疫衰老程度的具体评价标准，目前还难以对免疫衰老的状态进行量化，更难以对抗免疫衰老措施的有效性进行评估。巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染可能是最为广泛接受的免疫衰老评价标准，阳性患者表现显著差异的T细胞亚群比率，即记忆效应T 细胞增多，和幼稚细胞的减少，且呈现年龄相关性［37］，一定程度反映了免疫衰老的情况。最新研究通过使用高维统计模型建立了通过基于个体免疫细胞数量基线的免疫年龄评分，由此评价免疫衰老［38］，但验证模型仍需进一步大样本研究。

综上所述，目前关于延缓免疫衰老的研究已初见成果，多项研究均证实运动、良好的社会环境和健康的饮食［5，39-40］均有助于延缓或逆转免疫衰老状态。但其具体的改善机制、措施、方法及效果评价均有待于进一步阐述。由此可见改善免疫衰老研究意义重大，需求迫切，亟待解决。