恶性黑色素瘤治疗新进展

齐忠慧 斯璐

恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一种恶性程度极高的肿瘤，全球每年新发皮肤恶性黑色素瘤约20 余万例，而中国每年新发病例达2 万余例［1］。全球的黑色素瘤专家一直在探索新的治疗手段，以免疫治疗和靶向治疗为首，不断突破传统治疗的局限性。各国专家基于目前的研究成果，更致力于寻找最能获益的患者群体并进行分类治疗。

1 前哨淋巴结阳性患者行淋巴结清扫术无明显获益

2018年ASCO 会议上，研究者报道了Ⅲ期DECOG-SLT 的最终结果：前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SNB）阳性患者中，淋巴结清扫术（central lymphnode dissection，CLND）和超声随访观察在总生存上并无差异。提示SNB阳性的患者也许不需要行进一步的CLND。

一项Rotterdam研究证实，前哨淋巴结负荷＜0.1 mm者，尤其是仅累被膜及下区域者，其5年总生存率和特异性生存与SN阴性患者无显著差异，无需行CLND［2］。2014年MSLT-I研究结果显示，SNB阳性的中等厚度原发黑色素瘤患者（定义为1.2至3.5 mm）早期行CLND可能获得生存获益［3］。2017年MSLT-Ⅱ研究又提出SNB阳性患者行CLND无明显获益［4］，这也使得DECOG-SLT研究重新回到人们的视野。

DECOG-SLT研究在483例SNB阳性患者中对比CLND和观察的疗效。入组患者均为皮肤黑色素瘤，躯干来源占51%，原发灶厚度＞4.0 mm者占23%，38%的患者伴溃疡，25%前哨淋巴结活检瘤负荷＞1.0 mm，7%的患者前哨淋巴结阳性枚数≥2枚［5］。中位随访时间72 个月。结果显示CLND 组和观察组5年的无复发生存时间（relapse-free survival，RFS）无明显差异，分别为65%和68%（HR=1.08，P=0.65）。5年的无远处转移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）与前哨淋巴结瘤负荷相关，但针对前哨淋巴结瘤负荷进行分层研究后发现，两组的DMFS无差异。

基于DECOG-SLT 和MSLT-Ⅱ的研究结果，目前有专家推荐SNB 阳性患者可以选择超声随访观察。但DECOG-SLT 研究尚存在一些问题：1）研究入组的患者前哨淋巴结瘤负荷过小，近3/4的患者前哨淋巴结负荷＜1.0 mm，根据Rotterdam 研究，部分患者行CLND和观察可能本无区别；2）CLND组中有15.7%的患者未接受CLND，这可能会影响CLND组的获益；3）中国黑色素瘤患者以肢端来源为主，且多伴有溃疡，原发灶平均厚度4.9 mm，前哨淋巴结活检瘤负荷多＞1.0 mm，部分患者还有2～3枚阳性前哨淋巴结［6-7］，故上述研究结果是否适用于中国黑色素瘤患者。并不确定SNB 阳性患者是否舍弃CLND 还有待考评。目前临床仍需要根据患者的原发灶厚度、前哨淋巴结瘤负荷等做出综合判断，国内也应积极开展多学科协作及SNB，拿到更多有力的数据。

2 免疫治疗巩固辅助及新辅助治疗地位

2018年ASCO 大会上更新了纳武单抗（NIVO）用于辅助治疗的随访数据，结果明显优于伊匹木单抗（IPI）。回顾黑色素瘤辅助治疗历程，经典的干扰素辅助治疗可降低复发转移风险15%～20%；2015年IPI 数据显示10 mg/kg 用于Ⅲ期黑色素瘤辅助，与安慰剂对照有获益，HR=0.75，3年RFS 为46.5%，但因其严重不良反应一直被业界诟病；BRAF抑制剂联合MEK 抑制剂（dabrafenib+trametinib）用于BRAF 突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗，降低复发转移风险高达53%，被迅速写入指南；2017年CM-238 研究公布了NIVO用于辅助治疗的阳性结果，使黑色素瘤成为了第一个把PD-1 单抗作为辅助治疗的实体肿瘤［8-10］，如今其2年随访数据公布，更巩固了其地位。会上还公布了改良型溶瘤疱疹病毒（talimogene laherparepvec，T-VEC）用于新辅助治疗的Ⅱ期临床研究数据，推动了新辅助治疗的发展。

2.1 PD-1单抗2年随访数据更新

随着2017年欧洲肿瘤学会（Europe Society for Medical Oncology，ESMO）会议上CM-238研究结果的揭晓，PD-1 单抗开始了在黑色素瘤辅助治疗领域的探索。2018年ASCO 会议上更新了该研究随访2年的结果，提示NIVO 较IPI 为更优选择。906 例ⅢB期～Ⅳ期术后的患者1：1 随机分组，分别接受NIVO或IPI 辅助治疗。在至少24 个月的随访中，NIVO 组的RFS 显著优于IPI 组，分别为62.6%和50.2%（P＜0.000 1）。NIVO组的DMFS持续时间亦显著延长，分别为70.5%和63.7%（P=0.034）。在亚组分析中（分期、PD-L1 表达水平和BRAF 突变状态），NIVO 组RFS也均高于IPI组。由于NIVO的疗效更为持久，其治疗成本也低于IPI。

该研究表明，在ⅢB期以上的黑色素瘤术后辅助治疗中，NIVO 明显优于IPI，不良反应也明显低于IPI。但PD-1单抗与干扰素、靶向药物的疗效对比及临床选择，尚需要新的研究来解答。另外，该研究仅入组了极高危复发的ⅢB 或Ⅳ期（仅入组了37 例患者）术后患者，对于ⅢA 期和Ⅳ期患者辅助治疗是否推荐NIVO单抗，尚需进一步探讨。

2.2 T-VEC有望成为新辅助治疗新手段

2018年Andtbacka教授发表了T-VEC瘤体内注射新辅助的研究结果，对比直接手术组具有优势：T-VEC组可获得21%的病理学完全缓解，能获得切缘阴性的比例为56.1%，总体反应率（overall response rate，ORR）为14.7%。T-VEC常见不良反应为发热（35%）。据统计，6%～10%原发皮肤黑色素瘤存在皮肤、皮下移行或区域淋巴结转移，T-VEC作为一种溶瘤免疫治疗药物，局部注射用于以上病灶的新辅助治疗，能提高手术切除率和局部控制率，改善实体肿瘤的预后，并可通过术后病理评估耐药［11-12］。和靶向治疗、其他免疫治疗相比，T-VEC不需要突变靶点，不良反应较少，其在新辅助治疗的初期研究结果中显示出良好的前景。但黑色素瘤的新辅助治疗受限于传统疗法客观有效率偏低，整体处在早期阶段，期待后续更多药物在新辅助治疗领域的研究。

3 晚期黑色素瘤免疫治疗

2011年IPI 及2013年PD-1 单抗上市，不断刷新着大家对免疫治疗的认识。2018年ASCO 大会上更新了PD-1 单抗4年及5年的生存期数据，OS 约40%。黑色素瘤因自身的高免疫原性，一直走在免疫治疗的前列，FDA已批准PD-1单抗、CTLA-4单抗及其两者的联合用于晚期黑色素瘤治疗。

3.1 PD-1单抗5年生存数据更新

KEYNOTE-001 研究，公布了其5年总体生存率（overall survival，OS）为34%，初治患者OS为41%［13］。KN-001是世界上第一个将PD-1单抗用于实体肿瘤的临床研究，是PD-1单抗迄今为止随访时间最长的临床研究，同时也是迄今为止肿瘤界最大宗的Ⅰ期临床研究。该临床研究结果奠定了PD-1单抗在黑色素瘤治疗中的地位。

3.2 PD-1单抗用2年后可停药

大会上KN-006研究更新了最新数据：晚期黑色素瘤患者PD-1 单抗治疗疗程推荐2年，其4年OS、ORR 显著高于IPI。该研究中有556 例患者接受2年的帕博利珠单抗（Pembro）治疗，其OS 为42%，ORR为42%，IPI 组分别为34%和17%，一线初治患者中，Pembro 组4年OS 为44%，ORR 高达47%，高于IPI组。103例完成2年Pembro治疗的患者中，停药再随访20 个月时接近90%（89 例，86%）的患者维持疗效。进展的患者中8 例再次接受Pembro 治疗，最佳客观疗效为1例完全缓解（CR），1例部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD）和1例疾病进展（PD）。

KN-006研究结果提示，PD-1单抗用2年可能是一个理想的时间，停药后绝大多数患者仍能继续维持疗效，约有10%的患者在停药后两年内出现进展，但重新使用PD-1单抗，绝大多数患者依然有效。在PD-1 单抗治疗疗程、能否停药以及停药复发后是否仍有效这3个热点问题上，黑色素瘤治疗方面领先其他肿瘤的研究，首先给出了答案。

3.3 PD-1单抗治疗失败后的探索

PD-1单抗耐药及治疗无效的问题也是重要研究方向。一项来自澳洲的研究发现，在PD-1单抗单药或联合IPI 单抗治疗无效的患者中，也存在肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TILs），而且在这一类人群中检测到了新靶点，如ICOS、TNFRSF9、TIGIT、ADORA2A。PD-1单抗联合上述靶点抑制剂，可能会为这一部分人群的治疗带来转机；上述靶点也可能作为新的疗效预测指标。2018年大会上还发布了Pembro 联合IPI、Pembro 联合Entinostat（Ⅰ型选择性组蛋白去乙酰化抑制剂）、Pembro 联合SD101（Toll 样受体9 激动剂）、IPI 联合IMO-2125（Toll 样受体9 激动剂）的研究结果，一系列研究结果提示联合治疗相比PD-1 单抗单药的抗肿瘤活性更强［14-15］，也期待后续的研究结果能带来突破。

4 新型BRAF 抑制剂（BRAF inhibitor，BRAFi）联合MEK抑制剂（MEK inhibitor，MEKi）问世

BRAF基因突变使MAPK通路过度激活，是导致黑色素瘤发生以及侵袭转移的重要机制之一，BRAFi联合MEKi用于BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，快速起效明显，并有效提高患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）及OS［16-19］。FDA陆续批准vemurafenib、dabrafenib、vemurafenib+cobimetinib、dabrafenib+trametinib上市后，靶向治疗未再有突破。2018年ASCO会上揭晓了一项COLUMBUS研究结果：新型BRAFi联合MEKi：恩可非尼（encorafenib）+比尼替尼（binimetinib）将PFS从过去的9～11个月延长到近15个月，中位OS达到3年［20］，进一步提高了靶向治疗的疗效。

该研究是一项Ⅲ期临床试验，将Enco+Bini与单药Enco以及单药维罗非尼（vemurafenib）进行对比，结果如下：中位OS COMBO450组为33.6个月，Enco组23.5个月，vemurafenib组16.9个月；中位PFS分别为14.9个月、9.6个月及7.3个月。COMBO450对照vemurafenib可显著降低死亡风险（HR=0.61，双侧P＜0.001）［20］。

恩可非尼（encorafenib）+比尼替尼（binimetinib）再次刷新了BRAFi+MEKi改善远期生存的记录，显著延长了PFS 及OS。中国黑色素瘤患者BRAF 基因的总突变率为25.2%［21］，新型BRAFi+MEKi或将进一步提高中国BRAF突变阳性黑色素瘤患者的生存率，更多种靶向药物的联合治疗也具有发展前景。当然，靶向治疗仍有临床疗效持续时间较短以及爆发耐药的问题［22］，克服上述问题极具挑战。

5 中国黑色素瘤研究进展

2018届ASCO会议上，也有来自中国团队的工作研究报道，主要涉及肢端/黏膜来源黑色素瘤的辅助及晚期治疗。

5.1 黏膜黑色素瘤辅助治疗Ⅲ期研究数据更新

国内一项关于黏膜辅助的多中心随机Ⅲ期研究发表了中期分析，证实在黏膜黑色素瘤辅助治疗中，替莫唑胺+顺铂比干扰素在RFS 和OS 方面更具有优势。结果显示RFS延长6个月（15.53vs.9.47），DMFS延长7.23 个月（16.8vs.9.57），化疗组复发风险降低（HR=0.56，P＜0.001）。

黏膜黑色素瘤非常缺乏辅助治疗相关的临床推荐及研究证据，上述研究填补了此空白［23］，后续还会开展化疗对比PD-1单抗的研究。化疗因其经济性、易获得性，对中国黑色素瘤患者来说，始终是一项重要的治疗手段。

5.2 晚期黏膜黑色素瘤疗效突破

国内外研究结果均显示，中国晚期黏膜黑色素瘤患者对PD-1单抗的治疗反应远不及西方人群，客观反应率还不及20%［24-25］。基于现状，国内率先开展了一项PD-1 单抗（JS001）联合阿昔替尼治疗黏膜型黑色素瘤的Ⅰ期临床研究，会上发表了初步结果：两药联合的客观反应率高达50%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为87.5%。这是全球第一个把PD-1 单抗与抗血管靶向药物联合用于黏膜黑色素瘤的临床研究，为晚期黏膜黑色素瘤的治疗奠定了基础。该中心又进一步展开对肢端黑色素瘤PD-1 单抗耐药机制的研究，研究者发现，CDk4突变可能是耐药的关键。研究者对13例患者基线病灶进行全基因组测序分析，发现在肿瘤进展的人群中，CDk4、Ccnd1、CARD11 及mTOR 基因拷贝数显著增高。在肢端来源黑色素瘤细胞系和模型中，CDk4/6 抑制剂可上调PD-L1 的表达，并放大PD-1 单抗的阻断作用。CDk4 和Ccnd1 在46 例肢端来源患者中与PD-1原发耐药显著相关（P＜0.01）。CDk4/6 抑制剂联合PD-1 单抗对肿瘤生长曲线亦有显著影响（P＜0.05）［26］。目前CDk4/6抑制剂联合PD-1单抗的临床试验正在进行中，将为晚期肢端黑色素瘤患者的免疫治疗提供方向。

6 结论

黑色素瘤的治疗日新月异，SLNB 的取舍还需进一步论证和探讨，NIVO已获批用于Ⅲ期辅助治疗，新辅助治疗也是百花齐放。晚期黑色素瘤的治疗目前主要为免疫治疗和靶向治疗，分别以PD-1 单抗和BRAFi 为代表。二者孰先孰后，临床研究还不成熟，目前主要依靠肿瘤进展速度及肿瘤相关症状进行临床决策。联合治疗是肿瘤治疗未来的发展方向，包括多种免疫药物的联合、免疫治疗与靶向治疗的联合、多种靶向药物的联合、免疫治疗与其他药物的联合。此外，就中国黑色素瘤患者而言，其对靶向治疗的反应同西方人群类似，但对免疫治疗的反应不及西方人群，可能存在异于西方人群的耐药机制。国内也在积极开展肢端/黏膜型黑色素瘤方面的研究，以进一步了解其发病机制并指导临床诊治。