中药复方治疗绝经后骨质疏松症的临床研究概况

黄晋 李建国 谢兴文 李晶 李宁 许伟 潘鑫戊

1.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 7300502.甘肃省中医院，甘肃 兰州 7300503.甘肃中医药大学，甘肃 兰州730000

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指女性绝经后卵巢功能衰退，导致骨吸收大于骨形成的高转化型代谢性骨病，以骨量减少、骨的微观结构破坏为主要特征的原发性骨质疏松，临床上主要以全身骨痛及易于病发骨折为特点[1]。随着我国人口老龄化加快，PMOP的发病率也逐渐上升，研究显示[2]，60～70岁人群OP发病率为58%，大于70岁人群OP的发生率大于90%。研究表明[3]，PMOP的发病约占OP的80%。PMOP发病率高，病发症严重等造成严重的社会及经济负担，因而对PMOP的防治具有重大的意义。大量研究表明，中药复方治疗PMOP临床疗效确切。本文就中医对PMOP的认识及中药复方治疗PMOP的临床疗效及其药理的研究进行综述，为今后中药治疗PMOP临床用药及中药复方的进一步研发提供参考。

1 中医对PMOP的认识

中医根据临床症状将PMOP归为“骨痿”“骨枯”等范畴。《素问·痿论篇》云“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。肾主骨生髓，肾精足，骨髓化生有源，精亏则髓减，出现腰膝酸软等骨痿症状。由此，肾精亏耗为发病关键，骨枯髓空为主要病机。现代研究发现[4]，丘脑-垂体-性腺轴调控雌激素分泌，与PMOP的发病密切相关，同时中医肾脑相关理论表明肾、骨、脑存在密切关系。《临证指南医案·痿·邹滋九按》曰“夫痿证之旨，……盖肝主筋，肝伤则四肢不为人用，而筋骨拘挛”，指出肝与PMOP的发病关系密切。由于女性一生数次经、孕、产、乳等伤血，易导致肝阴血亏虚，肝血不足无以化肾精，进而导致骨枯髓空，病发PMOP。现代医学研究表明[5]，卵巢衰竭，雌激素分泌水平下降为PMOP发病的重要原因。《医宗必读·痿》曰“阳明虚则血气少，不能润养宗筋，故弛纵，宗筋弛纵则带脉不能收引，故足痿不用”。脾胃为后天之本，充养着肾精，与骨骼健旺关系密切；脾胃亏虚则肾精不足，进而精亏骨枯病发PMOP。现代医学认为[6]，脾脏的功能与消化、造血、免疫及体液调节等多个系统有关，能够影响钙、磷等矿物元素及营养物质在体内的吸收，由此表明脾胃功能与PMOP的发病关系密切。《灵枢·本藏篇》曰“血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣”，指出气血充盈与骨骼健旺有密切的关系。绝经期妇女“多虚多瘀”，气虚血瘀，阻碍新血的生成，不足以充养肾精，易致气血不畅，筋脉失养，均易于病发骨痿。由此可见，中医认为PMOP的发病与肝、脾、肾及血瘀关系密切。同时现代研究表明[7]，肠道菌群紊乱与骨代谢失常及PMOP的发病关系密切，并且肠道上皮细胞及肠道益生菌为作用靶点治疗PMOP疗效显著。

2 经典复方防治PMOP的研究

2.1 左归丸

经典方剂左归丸出自《景岳全书·新方八阵》，具有滋阴补肾，填精生髓的功效。宋献文等[8]应用加味左归丸治疗PMOP，结果发现患者骨密度(bone mineral density，BMD)、血清25(OH)D3上升，进而有效治疗PMOP。张宝荣等[9]临床研究发现，左归丸能够显著增加PMOP患者体内25(OH)D3及雌激素水平，同时降低β-胶原降解产物(β-CTX)含量，增加患者的BMD，改善患者的临床症状。谢宝华等[10]研究发现，左归丸明显地增加了患者的BMD，同时能够改善TH2偏移显著的升高，TH1偏移显著降低，同时研究发现TH1与BMD呈正相关，与TH2呈负相关，由此证实左归丸能够有效地逆转雌激素降低引发的TH1偏移，从而有效防治PMOP。

2.2 六味地黄丸

六味地黄丸为钱已所创，《医方考》记载“此方非但治肝肾不足，实三阴并治之剂……大开大和，三阴并治，洵补方之正鹄也”。红梅[11]研究发现，六味地黄丸能够显著改善PMOP患者的临床症状，提高患者的生活质量。周君权[12]研究发现，六味地黄丸能够提高PMOP患者的BMD及血浆雌二醇(E2)水平，得出六味地黄丸治疗PMOP效果显著。现代医学研究发现[13]，六味地黄丸能够上调MAP3K10和TNP1及下调XPO1基因能够降低免疫应答，同时下调XRN1基因及ZNF家族基因能够改善对雌激素的抑制作用，进而促进骨组织的形成而发挥抗PMOP的作用。陈娟等[14]研究发现，六味地黄丸能够通过调控JAK/STAT通路中IRF1基因来干预PMOP患者的免疫功能，进而发挥治疗PMOP的作用。

2.3 独活寄生汤

独活寄生汤出自《备急千金要方》，具有益肝肾、补气血、止痹痛之功效。汤立军等[15]研究发现，独活寄生汤能够增加PMOP患者的BMD及改善其临床症状。王少锋等[16]对100例PMOP患者分别采用独活寄生汤(治疗组)及唑来膦酸(对照组)连续治疗1年，结果发现，治疗组BMD及E2水平显著高于对照组，同时骨钙素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)水平低于对照组，由此可见独活寄生汤能够调节激素水平，改善患者的骨代谢。杨阳等[17]临床运用独活寄生汤治疗肝肾阴虚型PMOP患者，结果发现独活寄生汤能够增加患者BMD及BGP，降低CTX。由此可见独活寄生汤能够有效改善患者的BMD及调节骨代谢，进而治疗PMOP。现代研究发现[18-19]，独活寄生汤能够提高PMOP患者的血清25(OH)D水平，同时BMD、BGP、E2均有明显的提高，由此可见独活寄生汤能够有效改善骨代谢，促进骨形成，降低骨吸收，进而有效地发挥治疗PMOP的作用。

3 中成药治疗PMOP的研究

3.1 仙灵骨葆

仙灵骨葆具有滋补肝肾、活血通络、强筋壮骨的功效。用于肝肾不足，瘀血阻络所致OP等。宋小梅等[20]对62例PMOP患者随机分为治疗组(31例)及对照组(31例)进行研究，结果显示治疗组BMD、血清钙、磷等均有显著升高，得出仙灵骨葆胶囊治疗PMOP的效果良好。陈鑫等[21]临床研究发现，仙灵骨葆胶囊可能通过下调RANKL及上调血清护骨素来发挥治疗PMOP的作用。同时研究发现[22]，仙灵骨葆胶囊在临床取得良好效果的同时，在长期疗效及经济成本上具有显著的成本效果，同时与常规治疗药物相比，安全性更高。但有相关文献报道[23]，在临床引用中存在超范围的使用，同时缺乏长期的临床观察及作用机制的分析。

3.2 金天格胶囊

金天格胶囊在临床中常用于腰背疼痛、腰膝酸软等症状的患者。临床研究发现[24]，金天格胶囊能够增加患者的BMD，有效改善患者的临床症状，治疗效果明显，安全性高。黄广平等[25]对172例PMOP患者随机分为治疗组及对照组，连续治疗12周后发现，治疗组中医证候总治愈率及BMD显著高于对照组，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性显著低于对照组，由此得出金天格胶囊临床治疗效果良好，且安全性高。徐荣敏等[26]研究发现，金天格胶囊能够显著增加患者的BMD、BGP，同时降低抗酒石酸酸性磷酸酶，能够有效调节骨代谢指标，进而改善骨代谢，有效治疗PMOP。

3.3 青蛾丸

青蛾丸主要用于治疗腰痛。卞庆来等[27]对门诊48例PMOP患者随机分为治疗组(24例)及对照组(24例)，结果发现治疗组腰背疼痛及酸软症状显著缓解，中医症状及中医证候积分降低，同时患者的血清β-CTX水平显著下降，由此表明青蛾丸能够有效地治疗PMOP。临床研究发现[28]，青蛾丸能够通过增加患者的血清β-catenin及CEACAM1的表达水平，来有效地维持患者的BMD，进而有效地治疗PMOP。余海等[29]临床研究表明，青蛾丸能够通过降低患者S-CTX及骨桥蛋白水平，有效抑制骨的吸收，进而有效地维持骨代谢平衡，发挥治疗PMOP的作用。周广文等[30]研究发现，青蛾丸通过调控患者血清MGPmRNA水平及MGP的表达，降低血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽、CTX等水平，进而发挥治疗PMOP的作用。

4 中医自拟方治疗PMOP的研究

目前临床对PMOP的分型尚不确定，但治疗大多以“补肾、健脾、柔肝、活血”为原则，常见的治法有补肾健脾法、补肾活血法、补益肝肾法等。卢朝霞等[31]临床应用补肾健脾汤对50例PMOP患者随机分组治疗，结果发现补肾健脾汤能够通过降低患者血清TNF-α及IL-6的表达水平，进而有效发挥治疗PMOP的作用。刘鸿雁等[32]研究表明，健脾补肾活血方能够显著降低患者的血清β-Crosslaps及Ⅰ型前胶原氨基端前肽的表达水平，增加患者的BMD，有效防治PMOP。唐保明等[33]临床应用肾调冲方对124例PMOP患者随机分为治疗组(62例)和对照组(62例)，治疗6个月后发现，肝肾同补法能够通过降低ALP和BGP的水平，升高钙及E2的水平来有效地增加患者的BMD。同时，治疗组患者的临床症状得到显著改善，由此得出肾调冲方能够通过提高雌激素，抑制破骨因子和骨吸收，促进骨形成，进而发挥治疗PMOP的作用。

5 展望

近年来中医在治疗POMP的发病机理及临床效果研究方面做了大量研究，在中医辩证与现代医学的指导下研究中药复方多系统、多靶点的治疗效果，取得了一定的进展。同时，有关PMOP的发病机理现代研究认为，PMOP的发病与雌激素水平分泌下降及丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱密切相关，中医则认为PMOP的发病主要与“肾虚、脾胃虚弱”等脏腑相关，临床上以“补肾健脾柔肝，活血化瘀”为主的治疗原则，临床研究表明此治疗原则指导下的治疗效果明显，为中药复方治疗POMP提供了广阔的应用前景。但复方治疗PMOP机制尚不能完全阐释，发挥作用的有效成分不明确，对于其诊断及治疗尚无统一的标准，实验数据可重复性较差。同时，大量的临床研究缺乏长期的随访，难以确定其安全性及长期疗效等阻碍复方在临床上的广泛应用。

由此可见，在以后的研究中，应当加强基础实验及临床研究的结合，强化复方的配伍及量效研究，应用现代医学生物芯片及蛋白质组学等新技术探讨其作用机理、作用靶点及不良反应，探讨复方治疗易感基因，同时加强多地联合研究，形成大样本、多中心的研究模式，长期随访其疗效及安全性。佐证复方治疗PMOP的有效性及安全性，为中药复方治疗PMOP提供了新的治疗思路，让中药复方治疗PMOP为世界医学所接受，发挥中医药治疗PMOP的独特优势，为中药复方开拓广阔的应用前景。