肠道菌群与银屑病关系的研究进展

王丽玮 罗玲玲 崔盘根 李岷

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科，南京 210042

肠道菌群是生活在人类消化道中的复杂微生物群落。人体中，肠道是微生物群数量、种类最多的器官，肠道菌群对维持肠道黏膜屏障完整及正常的免疫功能有着至关重要的作用，还能帮助机体吸收维生素和维持能量动态平衡［1］。肠道菌群能参与先天性免疫的形成及免疫调节，人体存在共生细菌-代谢物-免疫系统轴，肠道菌群产生的胆汁酸、短链脂肪酸等营养素和代谢物能通过直接抗炎作用或改变代谢物水平等途径参与免疫系统的发育、稳态及调节，但具体机制尚不清楚［2］。肠道微生物群介导的免疫迁移可引发非肠道系统性自身免疫病［3］。肠道菌群种类和比例在人群个体之间相对比较稳定，由于某种原因如感染、滥用抗菌药物等使肠道正常菌群中各菌种比例发生较大改变而超出正常范围，称为肠道菌群失调［4］。而肠道菌群失调与许多炎症和自身免疫病有关［5］。肠道微生物群的变化也逐渐被证实与许多疾病有关，如肥胖、代谢综合征、糖尿病［6］、恶性肿瘤、红斑狼疮［7］、类风湿性关节［8］、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）［9］、银屑病［10］等自身免疫性疾病。

一、银屑病及免疫介导的炎症性疾病

银屑病为一种伴有多基因遗传缺陷，可由外伤、感染或药物等诱发的自身免疫性疾病［11］。感染为诱发银屑病的重要因素之一，高达45%的患者存在感染的诱发因素，咽部链球菌感染为最常见的病因，其他窦道、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道的感染是可能的诱发原因［12-13］。

近年有学者提出了“免疫介导的炎症性疾病（immune mediated inflammatory diseases，IMID）”这一术语，用于定义一组与银屑病类似、临床特征不相关但具有相似致病机制的一组疾病，包括IBD、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等［14］，这些疾病被认为继发于环境因素与遗传因素之间复杂的相互作用。其中与银屑病相关性最大的为IBD，多个研究［15-16］显示，银屑病患者容易合并IBD，且合并IBD 可影响银屑病的临床表现及病程。全基因组研究［17］发现，银屑病易感基因位点与IBD 易感基因位点存在多处重合，但其关联性尚无确凿证据；同时，二者发病机制中生物学通路存在部分重合［18］，进一步证实了银屑病与IBD 发病机制存在重要联系。目前已知银屑病和IBD具有高度重叠的流行病学特征、遗传易感位点、疾病风险因素、免疫机制、合并症，IBD 患者并发银屑病、银屑病患者并发 IBD 概率增加［19］，而IBD 与肠道菌群失调密切相关［20］，因此推测银屑病与肠道菌群失调存在某种关联。

二、银屑病与IBD中的肠道菌群失调

A 组β 溶血性链球菌引起的扁桃体感染一直与银屑病的发病密切相关，金黄色葡萄球菌、白念珠菌和马拉色菌引起的皮肤或肠道定植可使银屑病恶化，说明银屑病发病机制中存在肠道-微生物-皮肤轴［13］。然而，对银屑病与肠道微生物群的研究还处于初级阶段。

二十多年前，一项研究［21］观察到肠道微生物群的改变可引起HLA-B27 转基因大鼠结肠组织中炎症因子表达增高，而在野生型鼠中无此现象，推断肠道微生物菌群稳态与HLA-B27 相关的IMID 发病有关。之后有许多研究表明［22-25］，在遗传易感个体中，肠道微生物群稳态改变可引起宿主肠固有层的免疫反应并激活全身性炎症，最终导致关节疾病。2000年，Scarpa 等［26］在15 例无肠病症状的银屑病患者中发现了肠道炎症的亚临床组织学和分子标记，所有病例中均发现肠道固有层细胞增多（由浆细胞和淋巴细胞组成）和淋巴样聚集体，9例患者肠道中发现中性粒细胞浸润性炎症，而无银屑病皮损及病史的对照组中未出现肠道黏膜的宏观或微观炎症改变，进一步支持了银屑病的皮肤、关节表现可能与肠道病变相关。先前的研究多利用间接血清学方法、经典培养方法和/或有限的低通量聚合酶链反应/变性梯度凝胶电泳（polymerase chain reaction/denaturing gradient gel electrophoresis，PCR/DGGE）技术［27］，仅能够评估少数菌群分类的变化，虽然证实了银屑病宿主黏膜免疫的激活，但并没有直接研究肠道微生物群对疾病发生与发展的作用。

近年来，肠道菌群与银屑病，尤其是与银屑病关节炎之间的联系已有独立的研究。Scher等［28］通过16S核糖体核糖核酸高通量测序及微生物数据库比对分析，发现31份银屑病患者的粪便样本中的肠道微生物群多样性明显降低，多种消化道菌种在银屑病和银屑病关节炎患者中总体减少，银屑病关节炎患者中菌群丰度变化更为显著。其中，银屑病和银屑病关节炎患者粪便菌群较正常人标本表现出粪球菌属种类减少，银屑病关节炎患者出现嗜黏蛋白阿克曼氏菌、瘤胃球菌属和假丁酸弧菌减少，银屑病患者副杆状菌属、粪芽孢菌属相对丰度降低。Tan 等［29］研究发现，银屑病患者粪便标本中阿克曼氏菌的丰度较健康人显著降低。此外，Scher 等［28］还观察到银屑病、银屑病关节炎患者的肠道菌群特征与IBD 患者肠道菌群特征相似。另一项研究中［30］，银屑病患者粪便中普拉氏梭杆菌丰度较健康对照组显著降低，而大肠杆菌丰度显著增高，这与IBD患者肠道菌群研究结果一致。瘤胃球菌属和嗜黏蛋白阿克曼氏菌有助于维持肠黏膜的稳态，其中嗜黏蛋白阿克曼氏菌为肠道黏蛋白降解的共生菌，其将黏蛋白转化成短链脂肪酸和丙酸，减少脂肪沉积，适度丰富的嗜黏蛋白阿克曼氏菌可促进宿主免疫系统的发育，激活宿主肠上皮细胞并刺激适当的免疫应答［31］；瘤胃球菌属物种也是黏蛋白降解细菌，并且在维持肠内稳态方面尤其重要［32］。目前相关研究并不多，且缺乏真菌分析的结果，但现有研究结果对银屑病患者粪便中肠道菌群的变化趋于一致，进一步支持了肠-皮肤轴的存在。

三、肠道菌群失调炎症微环境与银屑病

银屑病一直被认为是一种多基因影响的T细胞主导的炎症性疾病。最近的观点［33］认为，表皮细胞能够参与先天性免疫反应的活化，也可影响获得性免疫系统的活化，因此获得性免疫系统（T细胞）和常驻性表皮细胞的先天性免疫功能异常可引起银屑病。

肠道第一层防御系统是由肠道黏膜上皮细胞分泌的黏液、抗菌肽和分泌型免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）组成，防御系统的异常能引起肠道菌群失调及局部甚至远处的炎症反应［34］。黏蛋白是由肠道内上皮细胞分泌，具有营养某些固有菌群、调节菌群种类、丰度及功能的作用，肠道黏液分泌失调不仅可以影响肠道微生物的构成，且减低机体对肠道菌群的免疫耐受［34］。目前尚无肠内固有免疫与银屑病关系的研究，但健康人结肠中，黏蛋白的分解与合成可保持平衡，从而使肠道菌群存在于黏蛋白外层［35］；而在炎症性肠病中，异常菌群可使黏蛋白渗透性增加，从而使菌群进入黏蛋白内层接触结肠上皮被识别［36］。一项研究［37］认为，HLA-B27/β2m+脊柱关节炎大鼠肠道黏膜的进行性生态失调包括抗菌肽的表达失调和细菌特异性分泌型IgA的产生增加，这些变化伴随黏膜先天性和适应性细胞因子表达增强、效应和调节性T 细胞群的失衡（Th17 和Tregs）、局部炎症的产生；且嗜黏蛋白-阿克曼菌定植丰度及包被肠道菌群的IgA水平与HLA-B27/β2m大鼠的关节炎炎症水平呈正相关。银屑病关节炎中的肠道菌群失调与肠道分泌型IgA水平的增加及核因子κ-B 配体的受体活化剂的减少相关［28］。抗菌肽能通过固有免疫受体NOD2 识别微生物种类，调控肠道内菌群的增生，曾有研究［38］发现，在银屑病皮损中NOD2 基因表达上调。因此，我们认为肠道菌群的改变、局部炎症的产生可能与银屑病及其皮损相关。

此外，白细胞介素 23（IL-23）及 Th17 分泌的 IL-17、IL-22 也参与肠道-关节-皮肤免疫过程，肠道是诱导Th17成长分化的重要部位［39］。肠道微生物来源的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）如脂多糖、鞭毛蛋白可诱导肠道内单核巨噬细胞释放IL-1β、IL-6、IL-23，从而提供适合IL-17 分化成长的微环境［40］。如分段丝状菌可附着于肠道上皮细胞，诱导固有层产生Th17，而Th17 细胞具有重要的免疫调节作用［41］。脆弱拟杆菌通过共生相关分子模式与CD4+T 细胞上Toll 样受体结合，诱导并调节Treg 细胞抗炎活性，进而抑制Th17介导的免疫效应［42］。此外，研究显示，潘氏细胞诱导产生的CD4+T 细胞或肠源性Th17可从肠道移动至全身并分别在关节或肾脏中引起全身性自身免疫疾病［3］。有研究发现［10］，与未经抗生素处理的小鼠比较，抗生素处理后的小鼠经咪喹莫特诱导后表现出较低程度的局部和全身Th17激活，且伴随的银屑病样皮肤炎症程度更轻，表明抗生素处理可导致小鼠肠道微生物群改变，进而改变Th17细胞应答来控制咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症。

综上所述，虽然目前肠道菌群失调与银屑病炎症的关系仍不十分清楚，但我们认为细菌产物、肠道免疫细胞肠外迁移及全身细胞因子释放所形成的炎症微环境可能引发银屑病。

四、改变肠道菌群的治疗措施

研究发现［43］，调整单种菌群即可改变肠道免疫平衡，如拟脆弱杆菌可通过其多聚糖A激活产IL-10的Treg细胞，继而抑制IL-17A表达，从而达到抗炎作用。在成年鼠中，肠道梭菌属可直接诱导炎症性肠黏膜处肠巨噬细胞分泌抗炎因子IL-10抑制结肠炎症反应［44］，也可通过Treg细胞克隆性增生抑制结肠和全身炎症反应［44-45］。提示调整肠道微生态可能成为治疗银屑病的一种新疗法。

此外，肠道菌群也受饮食影响，短期改变膳食营养素的摄入即可改变肠道菌群。David 等［46］指出，短期动物性（肉蛋奶类）饮食可增加耐胆汁酸类微生物（嗜胆菌属和拟杆菌属等）丰度，可能引起IBD，同时降低能代谢饮食中植物多糖的硬壁菌门水平。另一项研究［47］发现，高脂饮食可诱导脂肪性肝炎小鼠局部皮肤IL-17A和IL-22表达增加，且加重咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损，并有多项研究［47-48］证实，肥胖及高脂饮食可能加重银屑病皮损。目前有一些研究指出，粪便移植可以治疗因肠道菌群失调所致的相关疾病，包括感染［49］、IBD［50］，也可能对银屑病关节炎［51］有一定疗效。

目前，关于肠道微生物组与银屑病的研究还仅限于肠道细菌，而寄生虫、真菌和病毒对宿主免疫系统也会产生作用，相关研究尚处于起始阶段。明确银屑病肠道微生物的构成及其对银屑病患者免疫稳态及代谢等系统性的影响，对了解肠道菌群在银屑病的发生和发展中的作用有很大帮助，也为银屑病的治疗提供了新的思路和方向。

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