雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病的研究进展

蔡岩岩，李玲玉

(河南中医药大学，河南 郑州 450046)

全球糖尿病患病率估测显示，2型糖尿病在全球范围内普遍流行，预计将从2013年的3.82亿逐渐增加到2035年的5.92亿,与此相关的并发症如肾病病变也将随之上升[1]。据调查，糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)在糖尿病人群中的发生率为20%～40%，目前已成为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因[2]。DN是糖尿病严重的微血管的并发症之一，发病机制复杂。 很多研究[3-4]显示，DN的发病机制与足细胞损伤及炎症反应密切相关。蛋白尿不仅是DN的病理产物，还是影响DN进展的重要的危险因子。目前，降低DN Ⅲ期微量蛋白尿首选血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ACEI/ARB)类药物，但对于DN Ⅳ期大量蛋白尿的治疗效果并不理想[5]。雷公藤多苷片是从卫茅科雷公藤属植物雷公藤的根部提取的一种中药制剂，雷公藤甲素及二萜类化合物是雷公藤多苷的主要活性物质。研究[6-7]发现，雷公藤多苷片有“中草药类激素”之称，具有保护足细胞、抗炎、抑制肾小球系膜细胞的增殖、减轻肾损伤等作用。笔者将近年来雷公藤多苷片治疗DN的研究进展综述如下。

1 临床治疗运用

1.1 单 药

DN的早期临床表现为微量蛋白尿。蛋白尿是肾小球高滤过的结果，大量的蛋白尿可加速DN的进展。很多研究表明，单独用雷公藤可降低DN蛋白尿、提高内生肌酐清除率(Ccr)等。徐光标等[8]将72例DN患者随机分为两组，对照组给予常规一体化治疗，控制血糖(视病情给予口服降糖药或胰岛素)，血压异常者给予钙拮抗药类的降压药；治疗组在对照组的基础上给予雷公藤多苷片20 mg,tid，持续4周，以后每周减原量的10%，减至10～20 mg/d 维持治疗，疗程6个月。结果显示：治疗组患者Ccr表达升高、蛋白排泄率(UAER)、Ccr改善情况均优于对照组(P<0.05)。与此类似的研究[9]中，对照组给予常规治疗，治疗组给予雷公藤多苷片(20 mg，tid,持续4周，以后每周减原量的10%，减至10～20 mg/d维持治疗，疗程6个月)，结果显示雷公藤多苷片可明显降低尿微量白蛋白/尿肌酐(mAlb/Cr)、超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、尿单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，提高Ccr。临床研究[10-11]显示，给DN患者雷公藤多苷片20 mg，tid，治疗3个月后，24 h尿蛋白定量明显降低，肾功能有所改善。药理学研究[12]显示雷公藤多苷片的作用机制是其抑制肾小球系膜细胞的增殖，抑制核转录因子NF-rB的活性，因NF-rB与免疫炎症相关基因的转录调节密切相关，从而可降低Hs-CRP，抑制上皮细胞MCP-1的合成，减少蛋白的排泄，减轻肾损伤。

1.2 联合用药

1.2.1 联合ACEI/ARB

黄静等[10]的Mate分析共纳入13个随机组和半随机组对照试验，1 191例DN患者，对比雷公藤多苷片(60 mg/d)联合ACEI/ARB(1～2片/d)与单独用ACEI/ARB的疗效。结果显示：联合组总有效率高于对照组[OR=4.32，95% CI(2.77，6.46)]；联合用药治疗1个月后，血清清蛋白升高率、24 h尿蛋白定量下降率均高于单独应用 ACEI/ARB。涂传发等[13]使用雷公藤多苷片1.5 mg/(kg·d)，分3次服用，联合替米沙坦治疗4周；周美兰等[14]使用雷公藤多苷片(20 mg，tid)联合缬沙坦治疗DN 3个月；王丽[15]使用雷公藤多苷片(0.5 mg/kg，tid)联合贝那普利治疗2周，结果均提示：联合用药疗效优于单独使用ACEI/ARB。此外，赵瑛瑛等[16]给DN大鼠实验组以雷公藤多苷片5 mg/(kg·d) 联合厄贝沙坦50 mg/(kg·d)，对照组给予厄贝沙坦50 mg/(kg·d)，治疗8周，结果：治疗组24 h尿蛋白、尿素氮、血肌酐下降率均优于对照组。作用机制是雷公藤多苷通过上调足细胞nephrin和podocin mRNA和蛋白的表达，维持肾小球滤过屏障结构和功能的稳定性、完整性，从而减少蛋白尿。总之，雷公藤多苷片与ACEI/ARB联合使用，作用优于独用ACEI/ARB。

1.2.2 联合黄葵胶囊

刘爱等[17]将观察组给予雷公藤多苷片(20 mg，tid)联合黄葵胶囊(2.5 g，tid)，对照组给予雷公藤多苷片(20 mg，tid)，治疗8周，结果观察组总有效率(95.0%)高于对照组(75.0%)，差别有统计学意义(P<0.05)。2015年高飞[18]的Mate分析中，共纳入 5项黄葵胶囊联合雷公藤多苷片(试验组)对比单用雷公藤多苷片(对照组)治疗DN 的随机对照试验，共计 400例患者，Meta 分析结果表明：试验组有效率、24 h尿蛋白定量值明显高于对照组。另有两项研究[19-20]也表明雷公藤多苷片联合黄葵胶囊比单用雷公藤多苷片治疗DN的效果更佳。此外，徐小君等[20]认为双倍剂量的雷公藤多苷片(40 mg，tid，治疗4周，减为20 mg，tid)联合黄葵胶囊治疗8周，总有效率(85.71%)明显高于对照组(68.25%)，差别有统计学意义(P<0.05)；且未见肝功能损害。黄葵胶囊为中成药制剂，主要成分是从黄蜀葵花中提取的总黄酮，具有清热除湿、消肿解毒的功效。现代药理学研究[21]显示，黄蜀葵总黄酮具有抗炎、保护血管内皮细胞的作用。DN的发病与炎症有密切关系，炎症可作为代谢紊乱、肾脏血流动力学等其他机制的下游环节，促进DN的进展[22-23]。研究[24]表明，黄葵胶囊可通过抗炎、降低肾间质细胞的浸润来发挥降低蛋白尿、改善肾功能的作用。因此，笔者认为：雷公藤多苷片、黄葵胶囊均为中药提取物，均有抗炎作用，可改善肾小球炎性反应，两者联合治疗DN可起到协同作用，可推广至其他类型的肾炎治疗。

1.2.3 联合中药方

吕柳柳等[25]将54例DN患者随机分为对照组(给予雷公藤多苷片 20 mg， tid)和治疗组(在对照组的基础上加上肾消汤，处方：黄芪30 g，丹参20 g，山药15 g，白花蛇舌草12 g，益母草5 g，金樱子15 g，焦山楂15 g，荔枝核15 g，芡实20 g，女贞子15 g，旱莲草15 g)，治疗12周，结果：治疗组24 h尿蛋白定量下降优于对照组，腰酸、头晕等症状较对照组改善显著，肝损害等副作用减少。薛黎明等[26]认为雷公藤多苷片[1 mg/( kg·d) ，tid)]联合益气养阴活血方(积雪草、生黄芪、菟丝子各30 g，水蛭、大黄各6 g，生地黄15 g)治疗DN 4期，可明显降低24 h尿蛋白定量、降低血肌酐，减少症候积分，延缓肾功能的进展，减少独用雷公藤多苷片的毒副作用。与此类似的研究[27]也表明中药汤剂联合雷公藤多苷片治疗DN效果显著，可使DN模型大鼠的肾小球基底膜病变减轻，足细胞融合减轻。DN属中医学“消渴”“水肿”等范畴，主要病机是阴虚为本、燥热为标。瘀血是糖尿病发病的重要病机，因此活血化瘀是治疗糖尿病并发症的关键。肾消汤中的君药黄芪有补气健脾、利水消肿等功效，金樱子有固精缩尿、益肝肾明目的功效，积雪草、水蛭有活血化瘀的功效，大黄有活血解毒的功效。现代药理研究表明，黄芪、水蛭及其配方含药血清具有抑制大鼠系膜细胞增殖的作用，可下调经LPS 诱导系膜细胞增殖后MMP-2 mRNA、NF-KB的表达水平[28]；黄芪多糖可抑制肾小管上皮细胞转分化、减少细胞外基质的积聚，从而改善肾间质纤维化，减缓肾功能的进展[29]；黄芪皂苷可降低DN大鼠的24 h UTP、BUN、Scr，改善肾脏病理学改变[30]。与此相似的研究[31-32]很多，均表明黄芪治疗DN疗效显著。总之，雷公藤多苷片配合中药治疗DN疗效显著，减少了药物副作用。

1.3 配合腹膜透析

雷公藤多苷片对于DN终末期的患者也有一定的疗效。郭嘉鸿[33]将76例DN终末期患者随机分为对照组(单纯给予腹膜透析)和治疗组(腹膜透析+雷公藤多苷片 20 mg ，tid)，治疗3个月后发现：治疗组24 h尿蛋白定量明显下降，治疗前(3.43±1.52)g，治疗后(1.23±1.67)g；血清蛋白上升，治疗前 (30.26±3.50)g，治疗后(36.18±4.20)g；尿量增加，治疗前 (852.0±15.7)mL，治疗后(915.0±16.3) mL ，差别有统计学意义(P<0.05)。对照组无明显变化。结果表明：雷公藤多苷片配合腹膜透析可显著降低DN患者蛋白尿，升高血清蛋白。

2 副作用与防治措施

雷公藤多苷片在治疗紫癜性肾炎、红斑性狼疮、类风湿性关节炎、白塞氏三联症等疾病中疗效显著[34-35]，但也有不良反应，主要涉及消化系统(腹痛、恶心、肝损害等)、血液系统(白细胞、血红蛋白、血小板计数下降等)、生殖系统(月经紊乱、性功能减退)等[36]。研究表明[8,12]，雷公藤多苷片导致的肝损害，在给予保肝药物或者停药后可好转。徐小君等[18]认为以双倍剂量雷公藤联合黄葵胶囊治疗DN可使肝损害减少。诸多研究表明：中药可减少雷公藤多苷片的不良反应，金钱草提取物[37]可降低雷公藤多苷片[8-9,12-14,17-19]肝损伤模型小鼠的血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)的活性，从而减少雷公藤多苷片对肝脏的损害；刺蒺藜[38]可降低小鼠Caspase-3 表达水平，抑制肝细胞凋亡，使血清AST、ALT水平明显降低，从而减少肝损害。另外，中医辨证治疗也可以减轻雷公藤制剂的毒副作用，如配伍生地黄、熟地黄等可对抗肝肾损害；配合健脾和胃类中药党参、陈皮等可减轻消化道反应；配合黄芪可治疗白细胞减少；配合甘草及有甘草组成的复方可不同程度地降低黄体生成素、促卵泡激素，对抗生殖毒性等[27]。

3 小 结

本文综述了雷公藤多苷片治疗DN在减少蛋白尿、延缓肾功能进展方面的研究，表明了雷公藤多苷片联ACEI/ARB、中成药黄葵胶囊，以及中药方治疗DN临床疗效更显著，且可减少雷公藤多苷片的毒副作用。笔者认为，雷公藤多苷片治疗DN可在临床上进一步推广。