补气类中药抗肿瘤的研究现状

黄志峰， 李得堂

广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

1 引言

中医药在治疗肿瘤方面具有多靶点和较少不良反应等优点，临床应用日益广泛。中药在临床肿瘤的治疗中发挥着重要的协同作用，其通过调节免疫、减少副作用和消除耐药性提高肿瘤治疗的效果[1]。随着科学技术的进步发展，中药的药理活性和机制会进一步被揭示，越来越多的中药将会在临床上用来治疗和预防癌症[2]。补气类中药是针对正气虚弱之证，具体为肺气不足、脾胃气虚、气血两虚等，代表药物有人参、党参、黄芪、白术、山药和炙甘草，代表方剂有独参汤(现代制剂有参一胶囊)、四君子汤和补中益气汤。而补气类中药是运用中医药思想治疗肿瘤的重要手段，不但具有同样的优势，并且发挥着独有的特色。

2 运用补气类中药抗肿瘤的理论基础

近年来，研究人员对气虚证患者进行系统性研究，逐步探索出补气类中药抗肿瘤的理论基础。气虚证的形成，常由久病、重病或劳累过度而使元气耗损，或因先天不足后天饮食失调而使元气生成匮乏，或因年老体弱，脏腑机能衰退而元气自衰等导致[3]。陈辉等[4]通过对气虚证患者与健康人群的T细胞亚群及淋巴细胞转化率进行对比和研究，结果显示气虚患者以上免疫功能指标均较健康人群显著下降。李泽庚等[5]对58例肺气虚患者的NK细胞表达情况进行收集研究，结果显示患者的肺气虚程度与NK细胞的活性呈负相关。王国俊等[6]通过对各50例无肺虚证尘肺患者和肺气虚证尘肺患者的免疫球蛋白水平的变化进行对比和研究，结果显示肺气虚证尘肺患者的IgG含量较无肺虚证尘肺患者显著增高，这说明了虚证出现或会加重导致免疫过度表达，而免疫过度表达对机体是有损害的。

《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。”这说明了正气是机体发病与否的重要因素，也是疾病演变的关键原因。《医宗必读》云：“积之成也，正气不足而后邪气踞之”[7]。国医大师刘嘉湘教授提出，正气虚弱是决定肿瘤发生的根本原因，而外邪侵袭只是促使肿瘤发生的外部条件[8]。人体生命活动均依赖气机的正常运作，肺气不足、脾胃气虚和气血两虚都是肿瘤患者常见的证型，因此补气类中药在肿瘤患者的临床治疗上应用非常广泛。

3 补气类中药抗肿瘤的相关临床研究

在临床上，中医药不但是治疗肿瘤的有效手段之一，而且能有效提高患者的生存质量。中药抗肿瘤具有多方位、多靶点、多效性、不易产生耐药性等优点，这与肿瘤多因素、多环节的机制相符合，也是目前抗肿瘤研究热点[9]。苏新华[10]研究采用加味四君子汤联合化疗对胃肠道恶性肿瘤多药耐药基因阳性患者进行治疗，能有效减少患者化疗过程中的不良反应，有效延长患者生存期。高原等[11]研究发现补中益气汤可下调A549 荷瘤裸鼠移植瘤组织survivin 的表达并且促进其肿瘤细胞凋亡。随着近年来越来越多学者研究补气类中药在抗肿瘤方面的应用，部分补气类中药抗肿瘤作用机制的研究已经深入到分子和基因水平。人参皂苷Rg3单体制剂参一胶囊是我国独立开发的一类抗肿瘤新药，临床已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗[12]。沈堃等[13]对52例参一胶囊联合化疗方案治疗中老年人晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)进行疗效观察，结果显示化疗方案联合用参一胶囊治疗老年晚期NSCLC 的疗效较好，副作用小。含有党参和黄芪等中药的益肺清化颗粒在临床上治疗晚期肺癌中得到了广泛应用。刘长春等[14]观察100例使用益肺清化颗粒联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效，结果显示益肺清化颗粒联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌效果显著，能有效改善患者的生存质量。邓波等[15]通过对参芪十一味颗粒联合同步放疗治疗鼻咽癌的120例病例进行临床研究，结果显示在常规的放疗基础上应用参芪十一味颗粒治疗鼻咽癌疗效较好，能提高患者免疫力。

4 补气类中药抗肿瘤作用机理研究

补气类中药在临床治疗肿瘤上应用较广，其作用机理主要通过抑制肿瘤细胞活性、促进肿瘤细胞凋亡和坏死、增强机体免疫能力等方面起到抗肿瘤作用。下面就近年补气类中药抗肿瘤作用机理作一汇总。

4.1 抑制肿瘤细胞活性

张晴岚等[16]研究利用总状毛霉(Mucor racemosus)AS 3.20催化三萜化合物20(R)-人参三醇，结果在转化产物中分离鉴定出6个羰基化和羟基化的转化产物。初步的体外活性测试结果表明，转化产物具有较好的肿瘤细胞抑制活性。陆家佳[17]研究白术挥发性成分并对SMMC7721、Hep G2、A549、MCF-7 和HT29 五种肿瘤细胞抑制活性进行了检测，结果显示白术挥发油主要成分为苍术酮等倍半萜类化合物，其对五种癌细胞均有不同程度的抑制作用，对SMMC7721 肝癌细胞丙抑制活性最强。张雪青等[18]运用水蒸气蒸馏法提取白术挥发油，使用气相色谱-质谱法检测出27 种化学组分，其中主要是烯类化合物，含量最大的为莪术烯；噻唑蓝(MTT)法检测表明，白术挥发油对肺癌A549 和宫颈癌Hela 细胞生长皆有极明显的抑制作用，且呈现剂量依赖效应。紫山药为薯蓣科植物薯蓣。谭辉等[19]采用正交实验优选紫山药花青素提取工艺；运用MTT 法检测紫山药花青素对HepG2肝癌细胞和MDA-MB-231 乳腺癌细胞产生的增殖影响，结果显示紫山药花青素最佳提取工艺为乙醇浓度50%(含1%柠檬酸)，温度70 ℃，时间2 h，料液比1∶50(g/ml)；各剂量组对HepG2、MDAMB-231 细胞均有一定的抑制作用(P ＜0.05)，且细胞抑制率呈现药物浓度、作用时间依耐性。杨洋[20]研究发现紫山药花青素对HepG2 肝癌细胞、MDA-MB-231 乳腺癌细胞和RAW264.7 巨噬细胞都能产生不同的抑制作用，其中对HepG2 肝癌细胞和MDA-MB-231 乳腺癌细胞产生的抑制作用较低，对RAW264.7巨噬细胞产生的抑制作用比较明显。梁承远等[21]以甘草查尔酮A与脲类化合物为原料，合成了一系列未见报道的甘草查尔酮A 二氢嘧啶类化合物，通过1H-NMR、13C-NMR 与MS对合成的化合物进行了结构表征，并应用人前列腺癌细胞株(PC-3)、人肺癌细胞株(A549)和人胃癌细胞株(SGC-7901)3 种人癌细胞系，采用MTT法评价甘草查尔酮A 二氢嘧啶类化合物的体外抗肿瘤活性，结果通过合成实验，得到了6个甘草查尔酮A的新化合物，并且它们对3种人癌细胞系均具有显著的抑制活性。

4.2 促进肿瘤细胞凋亡和坏死

金哲浩等[22]研究发现人参皂苷Rh2(G-Rh2)对肺癌、肝癌、乳腺癌和结肠癌等多种癌症具有较强的抗肿瘤活性，并且当其与其他化疗药物联用时，能逆转化疗药物的多药耐药性。G-Rh2 通过与细胞凋亡相关的两种主要途径(膜死亡受体介导的外源性信号通路、线粒体介导的内源性信号通路)发挥肿瘤抑制作用[23]。但由于G-Rh2 单体水溶性较差，限制了其临床应用，故常通过药物递送系统来改善其生物利用度。王梓等[24]研究发现人参皂苷Rg1 热裂解产物(HPPRg1)对H22 移植瘤具有明显的抑制作用，能够明显促进肿瘤细胞凋亡和坏死，其主要通过抑制肿瘤细胞增殖及促凋亡而发挥抗肿瘤作用。武静莲等[25]运用MTT 法探索党参多糖对肝癌细胞的抑制作用，利用荧光显微镜检测党参多糖对肝癌细胞的凋亡作用，瑞氏-吉姆萨染色观察细胞形态学、病理切片及急性毒性实验确定党参多糖毒性，结果发现党参多糖对肝癌细胞SMMC-7721 细胞具有抑制作用，细胞核固缩，有凋亡小体的出现，但是党参多糖对昆明种小鼠的脏器没有明显的毒性。Hou CL 等[26]在研究异甘草素抑制舌鳞癌细胞Tca8113增殖实验中，运用Western 免疫印迹分析抑制凋亡蛋白(Bcl-2d)和促进凋亡蛋白(Bax)，明胶酶谱法检测基质金属蛋白酶(MMP)，流式细胞仪和荧光显微镜检测细胞内活性氧(ROS)，发现Bcl-2d 下降，Bax 增多，MMP-2和MMP-9活性下降，ROS降低。说明异甘草素在抑制Tca8113的增殖、黏附、迁移和侵袭的同时促进其凋亡，作用可能与抗氧化有关。

4.3 增强机体免疫能力

马冉冉等[27]研究发现人参总皂苷(total saponins of panax ginseng，TSPG)可以增强5-Fu抗肿瘤的作用疗效，其机制可能与TSPG 提高荷瘤小鼠体内NK 细胞的数量及杀伤活性有关。吴红梅等[28]研究发现纹党参多糖能产生增强环磷酰胺的抗小鼠S180肿瘤作用，这可能与其能降低IL-4 水平逆转Th1/Th2漂移和提高荷瘤小鼠外周血IL-2水平，从而促进免疫细胞的活化增殖，激活免疫细胞使其对瘤细胞的发挥特异性和非特异性杀伤作用有关。王莉新等[29]研究发现黄芪甲苷质量浓度为0.1 mg/L时，对巨噬细胞无细胞毒作用，黄芪甲苷可以通过促进巨噬细胞SATA1 发生磷酸化，进而诱导巨噬细胞向M1型巨噬细胞发生极化，并启动巨噬细胞相关的抗肿瘤免疫应答。周丽菁等[30]研究探索黄芪多糖(Astragalus polysaccharides，APS)对人源性巨噬细胞THP-1—乳腺癌细胞株共培养体系中乳腺癌细胞株细胞功能的影响中发现APS 可以抑制MDA-MB-231 细胞的生物学行为，其作用机制可能与活化巨噬细胞产生效应因子有关。邓六勤等[31]采用维生素C和过氧化氢体系诱导产生自由基并降解黄芪多糖，并对黄芪多糖及其降解产物的抗氧化和抗肿瘤活性进行研究，结果显示不同浓度的诱导体系得到的黄芪多糖相对分子质量不同，体外抗氧化和抗肿瘤作用随着黄芪多糖降解片段相对分子质量降低而活性增强。张红翠[32]研究发现黄芪低分子量多糖不能直接杀伤癌细胞，但可以刺激机体免疫，提高淋巴细胞增值率，刺激NK细胞和巨噬细胞活性，进而增强机体的各项免疫(细胞免疫，体液免疫，非特异性免疫)能力，发挥抗肿瘤的作用。周剑等[33]研究白术多糖不同给药剂量对H22肝癌小鼠模型血清中VEGF、IL-2含量和瘤组织中p21 和Bcl-2 表达变化的影响，并计算抑瘤率，结果显示白术多糖对H22 肝癌小鼠肿瘤抑制效果以中剂量为佳，可减少血清中VEGF含量，增加IL-2 含量，同时下调Bcl-2 基因表达，而上调p21基因表达，其机制可能是通过增强机体免疫功能而实现。

5 讨论

世界卫生组织最新公布数据表明，全球每年有880万人死于癌症，且相对于美国近年来的癌症发病率明显下降，中国癌症发病率却在“稳步增长”[34]。近年来的实验研究和临床应用表明单纯的西医西药治疗肿瘤存在局限性，治疗副作用较大；而运用中药和西药联合治疗不仅能明显提高治疗肿瘤的疗效，而且能有效地提高患者的生活质量。笔者认为补气类中药能在抑制肿瘤细胞活性、促进肿瘤细胞凋亡和坏死、增强机体免疫能力等方面发挥抗肿瘤作用，在临床治疗上应用较广，应该深入探索补气类中药的抗肿瘤机理，以研制开发新的抗癌中药制剂。