复方苦参注射液联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移的循证药物经济学分析

熊芬，冯时茵，张俊仪，唐洪梅，蔡庆群，丘振文

1.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510400；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510400；3.江门市五邑中医院恩平分院，广东 江门 529000

我国肿瘤发病率及死亡率在逐年升高，自2010 年起，肿瘤已经成为首要死亡原因[1-3]。骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位之一，多见于前列腺癌、乳腺癌及肺癌，其引起的骨转移及骨相关事件(skeletal related events，SREs)，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量，局部放疗可以迅速有效的缓解骨破坏和软组织病变导致的疼痛[4]。

复方苦参注射液是由苦参、白土茯苓提炼加工而成的中药注射剂，具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛的功效，多项临床随机对照研究表明，其联合放疗，可增强放疗的有效性，减轻毒副反应。因此，笔者选择近年来关于复方苦参注射液联合同步放疗对比单纯放疗的随机对照试验进行Meta 分析，比较两者在缓解恶性骨肿瘤患者的癌痛、减少不良反应等方面的差异是否有统计学意义，并进行经济学分析，以期为临床应用提供循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略

中文以“复方苦参注射液”、“放疗”、“癌痛”、“骨转移”为主题词分别组合，英文以“compound Kushen injection”、“radiotherapy”、“radiation therapy”、“Bone pain”、“Bone metastases”、“Cancerous pain”为主题词分别组合，计算机检索PubMed、Embase 和CNKI、VIP、万方数据库，文献检索时限为从各个数据库建库时间至2019 年6月30日。

1.2 纳入标准

(1)研究对象：恶性肿瘤骨转移患者，原发病灶经病理学或细胞学诊断，患者有骨病变的客观证据(如X 线，CT/MRI、ECT)检查确定诊断为骨转移癌；临床均有疼痛主诉及癌痛评分，血生化检查提示心肝肾功能正常。(2)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，不限盲法、分配隐藏，不限年龄、性别，发表语言限定为中文和英文；(3)干预措施：试验组复方苦参注射液联合放疗，对照组单纯放疗；(4)结局指标包含疼痛缓解率和不良反应发生情况。

1.3 排除标准

(1)未明确或无骨转移的恶性肿瘤患者；(2)试验组与对照组基线水平差异较大无法比较的研究；(3)结局指标无法提取、合并的研究。

1.4 结局指标

(1)疼痛改善程度：完全缓解(CR)：指疼痛基本消失；部分缓解(PR)：疼痛较治疗前明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活。轻度缓解(MR)：疼痛较治疗前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰。无效(NR)：疼痛无减轻。疼痛缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)不良反应：白细胞减少的发生率、血小板减少发生率、恶心、呕吐、发热等不良反应发生率统计。

1.5 数据提取及文献质量评价

由2 位研究员独立检索文献，依据纳入标准和排除标准，独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对；如有分歧通过讨论或咨询第三方裁决。对纳入的研究按照Cochrane 系统评价手册进行评估。

1.6 统计学方法

采用RevMan5.3 软件进行Meta 分析。计数资料采用比值比(Odds Ratio，OR)及其95% CI 为疗效和不良反应为效应分析统计量。各个研究之间的异质性检验采取χ2检 验，若P＞0.1 且I2≤50%时，说明研究间差异较小，采用固定效应模型，否则选用随机效应模型。当异质性较大时，应进行亚组分析或敏感性分析，以进一步明确异质性的来源。使用漏斗图呈现文献潜在的发表偏倚情况。

1.7 成本模型的建立

成本研究以医疗系统的角度进行分析，计算医疗过程产生的直接医疗成本。直接成本为药物成本、住院费用、给药成本、伴随用药成本、监测和处理不良反应成本的总和。假设治疗过程中的营养支持、影像以及其他生化检查等费用在2种治疗方案中相同，未将其纳入成本模型计算。

1.8 药物经济学评价方法

临床效果数据来源于Meta 分析所纳入文献中疼痛缓解率和不良反应发生率，并以Meta 分析结果中各研究所占的权重值对指标进行加权处理。将Meta 分析获得的疼痛缓解率和不良反应发生率，与治疗成本数据相结合，从而进行相关药物的经济性评价。当试验组与对照组的临床疗效比较差异有统计学意义时，采用成本效果分析(Costeffectiveness analysis，CEA)方法，当二者之间的临床疗效比较差异无统计学意义时，采用最小成本分析(Minimum cost analysis，MCA)方法。

2 结果

2.1 文献筛选结果

按照上述检索策略检索各数据库，初检共获得相关文献167 篇，剔除重复文献后剩余77 篇，通过阅读摘要初筛、阅读全文复筛最终得到符合纳入和排除标准的11 篇RCT 研究文献(英文文献0 篇，中文文献11 篇)[5-15]。相关检索路径及结果见图1，纳入文献特征见表1。

2.2 纳入文献质量评价

11项研究均提及“随机”字样，但只有3项研究[5，7，12]描述了具体的随机方法，其中有1 项研究[7]并非真正的随机。所有研究的分配隐藏及盲法均为“不清楚”。所有的研究均提及了不良反应的发生情况，有1 个研究[7]提及了患者的中途退出情况，3个研究[7，14，15]提及了患者的生存期。所有研究均未选择性报告结果，其他偏倚来源不清楚。纳入研究的整体质量不高，存在着随机方法、分配隐藏及盲法描述不足，未详细交代患者中途退出和失访情况等。具体见图2。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献基本特征

2.3 疗效指标

纳入的11 个RCT 中，9 个RCT[5-13]具有疼痛缓解率指标，共626例患者。异质性检验分析显示这9 个RCT 不存在统计学意义的异质性(P = 0.84，I2=0%)，故采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，试验组的总有效率显著比对照组高[OR=2.27，95%CI(1.58，3.26)，(P＜0.000 01)]，说明复方苦参注射液联合放疗可显著提高骨转移瘤患者的疼痛缓解率。结果见图3。

图2 纳入研究的风险偏倚评估结果

图3 疼痛缓解率的meta分析

2.4 不良反应

2.4.1 白细胞减少

纳入的11 个RCT 中，9 个RCT[5-7，9，11-15]报告了白细胞减少的发生率，共585例患者。异质性检验分析显示这9 个RCT 不存在统计学意义的异质性(P=0.14，I2=35%)，故采用固定效应模型合并分析。Meta 分析结果显示，试验组的白细胞/中性粒细胞下降率显著低于对照组[OR = 0.18，95% CI(0.12，0.27)，(P＜0.000 01)]，说明复方苦参注射液联合放疗可显著降低放疗白细胞减少的发生率。结果见图4。

2.4.2 不良反应发生率统计

纳入的11 个RCT 中，均对不良反应的发生情况给予了说明，但有2个研究仅说明了发生的不良反应，并没有给予发生例数等相关数据。剔除上述2个研究，统计有详细数据的9个研究[5-7，9，11-15]中的不良反应发生情况，详见表2。

2.5 成本来源与计算

图4 白细胞减少的meta分析

表2 不良反应发生率汇总表

本研究从中国医疗卫生体系的角度出发，成本只考虑直接医疗成本，不包括患者和家庭承担的直接和间接成本。直接医疗成本包括治疗成本和控制不良反应成本。本研究的成本仅仅考虑放疗费用、复方苦参注射液的治疗费用、放疗费用疼痛控制不佳患者止疼药的使用费用以及不良反应处理费用。其成本依据广东省某三甲医院收费标准计算，见表3、表4。11 个研究中有8 个复方苦参注射液均采用20 mL/d 的用法，与说明书一致，因此复方苦参注射液以20 mL/d 来计算用量；治疗周期在2 w ～4 w，取中位数3 w进行计算；放疗参考广东省某三甲医院的骨转移癌痛的常规方案进行费用计算。

2.6 决策树模型的构建与计算

采用决策树分析软件TreeAge pro 2011 构建决策树模型，疗效指标选用缓解率。为方便进行敏感度分析，设置了住院费用、化疗费用、复方苦参注射液费用、疗程等参数。所有参数值输入软件后，进行回乘分析，结果见图5，显示联合放疗组比单纯放疗组更具有经济性。

2.7 成本-效果分析结果

成本—效果分析结果见表5。由表5 可知，试验组方案成本高于对照组，但是效果也优于对照组。联合放疗组具有更小的成本效果值(C/E)。因此联合放疗组更具有经济性和有效性。

2.8 敏感性分析

由于经济学研究中采用的变量难以准确地测定，且存在较多影响因素，数据具有不确定性及潜在偏倚性。故需进行参数敏感性的分析。随着经济收入的提高和医疗政策的改变，检验费、住院费逐渐上升，药费在逐步下降，对相关价格参数上下浮动10%、治疗疗程上下浮动1周作龙卷风图分析结果见图6。由旋风图可知。治疗疗程对结果影响最大，其次依次为放疗费用、苦参注射液价格、日住院费用、化验费、注射费和处理血液系统不良反应的疗程等。

根据龙卷风图分析结果可知，治疗疗程和放疗费用对结果的影响最大。将治疗疗程上下浮动1周、放疗费用上下浮动10%，分别进行单因素敏感性分析，结果见图7和图8。

由两图可知，在疗程2 周～4 周的范围内，化疗价格上下波动10%，结局都是稳定的，仍是复方苦参注射液联合放疗组更具有经济性。

3 讨论

在循证医学的基础上进行药物经济学研究，获得相对更加安全、有效、经济的治疗方案，可以帮助医师和患者选择最优的治疗策略。本研究通过对11 个RCT 研究进行系统评价，比较了复方苦参注射液联合放疗组和单纯放疗组的临床疗效和安全性。Meta 分析结果显示，联合治疗组的疼痛缓解率优于单纯放疗组；在不良反应方面，联合放疗组白细胞和血小板减少的比例低于单纯放疗组，而胃肠道不良反应高于单纯放疗组。成本-效果分析结果显示，复方苦参注射液联合放疗组更具有经济性。

表3 治疗成本计算过程表

表4 两组成本计算表

图5 决策树模型的构建与计算结果

表5 成本—效果分析

图6 龙卷风图分析结果

图7 治疗疗程单因素敏感性分析

图8 化疗价格单因素敏感性分析

由于缺乏专门用于药物经济学评价的大规模多中心临床试验，本研究主要综合整理国内外已发表的文献数据作经济学评价，纳入研究的方案具有较好的临床一致性。但本研究仍然存在以下局限性：纳入的文献均为中文文献、纳入研究的数量和样本量较少、部分研究没有实现正确的随机、全部研究均没有提及盲法，可能存在一些偏倚，影响结果的可信性；本研究的结局指标仅采用了疼痛缓解率和不良反应发生率，未将生存期和生活质量改善率作为考察指标，在以后的研究中可以进一步完善；本研究的药物经济学评价未考虑间接成本和隐性成本，尚需要设计更加科学严谨、样本量相对较大的随机双盲对照试验，从更深层次和更加全面的角度进行论证和分析。