扶正减毒方辅助含铂双药化疗改善非小细胞肺癌骨髓抑制及生存质量研究

林宝琪， 彭秀凡， 张红玉， 赵昌林

广州中医药大学祈福医院肿瘤科，广东 广州 510632

据统计，在全球范围内，肺癌发病率及死亡率均居癌症之首，尤其死亡率明显高于其他癌种[1]。仅有三分之一的非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)存在手术治疗的机会，由于咳嗽、咳痰、胸痛等不典型症状，大部分患者确诊时已有远处转移，无法手术根治，标准一线治疗为含铂双药化疗。骨髓抑制为含铂双药方案最常见的不良反应，其表现为不同程度的贫血、出血及感染[2]。目前，我国临床医师对中性粒细胞减少症的危害缺乏重视，主要治疗药物粒细胞集落刺 激 因 子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)使用效果不佳[3]；而肿瘤化疗所致血小板减少症主要治疗包括输注血小板、重组人血小板生成素(rhTPO)和重组人白细胞介素11(rhIL-11)[4]，目前该类药物均价格昂贵且效果不尽人意。中药对于防治骨髓抑制已有大量临床研究，广州中医药大学祈福医院的扶正减毒方以补精填髓、活血解毒为治法，改善化疗后骨髓抑制，临床应用多年，疗效确切。现笔者采用化疗联合中药治疗NSCLC 化疗所致骨髓抑制，观察对象均来自广州中医药大学祈福医院，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 纳入标准

符合中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)[5]中的诊断标准，经病理或细胞学诊断的非小细胞肺癌患者；估计生存期超过3个月；一般状况KPS评分≥60分；年龄18 ～75 岁；未接受过放化疗或停止放、化疗＞2个月。

1.2 排除标准

合并严重的心脑血管疾病，或精神障碍等疾病；参加其他药物临床试验者；因感染、免疫等其他因素引起的白细胞减少症患者；妊娠妇女、哺乳期妇女。

1.3 中止标准

肝、肾功能异常(ALT/AST 高于正常值2 倍，肌酐清除率＜50 ml/min)，或严重合并症；不再适合继续进行临床试验者。

1.4 一般资料

从2018 年4 月至2019 年1 月，于广州中医药大学祈福医院肿瘤科住院患者，共纳入120例。采用完全随机化方法，将合格病例通过随机软件生成得出随机数字，按1∶1 比例分成治疗组(应用中药联合化疗组)、对照组(单纯化疗组)。两组治疗前男女性别比例、年龄、化疗方案、吸烟史各项指标比较均无统计学意义(P＞0.05)，两组具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准(医院伦理号：201804045)。

2 方法

2.1 治疗方法

治疗组：化疗第1 天开始使用扶正减毒方口服，直至2个化疗周期结束。服用方法：加工成水丸，每剂1 包(3 g × 9 袋)，每日3 次，每次1 包。院内制剂加工水丸均由广州中医药大学祈福医院中心药房统一提供。

对照组：对照组治疗方案(即单纯化疗组)：对照组采用单纯化疗，化疗方案采用含铂双药方案，可分别选用TP(紫杉醇135 ～175 mg/m2，D1+顺铂75 mg/m2，D1)，DC(多西紫杉醇75 mg/m2，D1+卡铂AUC=5 ～6，D1)，AP(培美曲塞500 mg/m2，D1+顺铂75 mg/m2，D1)，GP(吉西他滨1 000～1 250 mg/m2，D1，D8+顺铂75 mg/m2，D1)治疗，2个化疗周期后结束试验。

两组基础治疗无差异性，主要包括常规化疗支持治疗、保肝等对症治疗，观察期间不予输血，不予使用重组人促红细胞生成素、重组人促血小板生成素；对于Ⅲ～Ⅳ°骨髓抑制按指南规范使用集落刺激因子。

表1 入选病历临床资料

2.2 疗效观察

2.2.1 骨髓抑制发生率及骨髓抑制分级

观察各组治疗前后外周血白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板计数变化及比例的变化，骨髓抑制的分度采用世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准。

2.2.2 KPS评定

治疗后KPS 评分增高≥10 分者为升高；减少≥10 分者为降低；增高或减少＜10 分者为稳定。

2.2.3 FACT-L评定

癌症治疗功能评价量表肺癌分表(FACT-L)[6]共5 个领域，分为5 个等级：一点也不(0)、有一点点(1)、有几分(2)、颇有一些(3)、非常多(4)。共36 个条目——躯体状况(PWB，7 条)，社会/家庭状况(SWB，7 条)，情感状况(EWB，6条)，功能状况(FWB，7 条)和肺癌特异模块(LCS，9 条)。评分时，正向条目直接计0～4 分，逆向条目则反向计分(即填第1 个等级时计4 分，第2个等级时计3分，余类推)。

2.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计。计量资料统计描述采用均数±标准差(±s)描述，重复测量的计量资料比较采用重复测量方差分析；计数资料用构成比或率来描述，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验，P ＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 骨髓抑制疗效比较

化疗2个周期结束后，治疗组白细胞、粒细胞及血小板Ⅰ～Ⅳ度毒性反应较对照组有所缓解，差异具有统计学意义(P = 0.001、0.004、0.008)，见表2。治疗组骨髓抑制发生率为75.00%，对照组为93.33%，治疗组低于对照组，差异无统计学意义(P = 0.057)；治疗组Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制程度轻于对照组，差异有统计学意义(P = 0.033)，见表3。

3.2 两组治疗后KPS评定疗效比较

经Wilcoxon 秩和检验，与对照组比较，治疗组KPS 评分改善，差异具有统计学意义(Z=-3.358，P=0.001)，见表4。

表2 两组治疗前后白细胞、中性粒、血小板、血红蛋白变化情况(±s)

表2 两组治疗前后白细胞、中性粒、血小板、血红蛋白变化情况(±s)

注：治疗后组间比较，①表示P＜0.01

组别治疗组对照组例数60 60时间治疗前治疗后治疗前治疗后白细胞×109/L 6.74±2.24 3.79±1.32①6.58±2.25 2.76±1.98中性粒×109/L 4.78±1.93 2.49±1.46①4.60±2.06 1.76±0.68血小板×109/L 204.4±54.4 129.5±57.9①211.7±46.7 116.1±36.0血红蛋白/g·L 110.4±12.9 84.2±11.8 108.2±11.7 77.2±10.2

表3 两组骨髓抑制情况比较

表4 两组治疗后KPS评分变化[n(%)]

表5 治疗前后FACT-L量表比较(±s)

表5 治疗前后FACT-L量表比较(±s)

注：治疗前后比较，①表示P＜0.05；治疗后组间比较，②表示P＜0.05

组别治疗组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后生理模块9.4±2.9 16.0±3.1①12.6±2.5 12.3±3.0①②社会模块13.5±3.7 14.8±3.6 13.6±5.1 14.1±2.6情感模块11.9±3.8 14.6±4.2 9.9±3.1 12.8±3.7功能模块14.7±4.0 18.1±5.2①15.6±3.8 15.5±3.5附加模块16.4±4.0 16.1±4.6 16.7±3.3 14.0±4.2

3.3 两组治疗前后FACT-L评定疗效比较

从表5看到，治疗组治疗后患者生理状况及功能状况较治疗前有改善，部分指标有统计学意义。不同组别间生理模块改善治疗组明显优于对照组(P ＜0.05)，其他比较差异未见统计学意义。可能由于观察时间较短，生理状况治疗后短期内得到较大改善，而生活、性格、家庭等需要比较长的时间来改变有关。

4 讨论

中医以症状命名为原则，古籍中无骨髓抑制记载，但根据乏力、呕吐、畏寒、骨痛等症状，多归类为“虚劳”“药毒”“血虚”等；《内经》云：“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。人体受化疗药物侵入后，正气受损，一方面化疗药毒为甚，直接侵犯骨髓而至髓亏肾虚；另一方面化疗药物伤及中焦脾胃，气血生化无源。骨髓抑制应以补益为主，加以化解药毒，本病病位于骨髓，与脾、肾关系最为密切，治疗上药物多用补气、养血、滋阴、扶正，临床多有见效。采用健脾益气、补肾填精中成药或者汤剂如芪升合剂(黄芪、当归、升麻、虎杖)[7]、左归补髓生血汤(左归丸加牛骨髓、紫河车)[8]、扶正培元颗粒(西洋参、黄芪、当归、石苇、鸡血藤、陈皮、大枣、麦芽、阿胶、鹿角胶)[9]、龟鹿二仙丹(鹿角胶、龟板、人参、枸杞)[10]等，有学者[11]使用补肾健脾方：黄芪、党参、鸡血藤、熟地黄、菟丝子、补骨脂、女贞子等纯补药品提高乳腺癌CE(A)T 化疗后白血病计数，成效显著。有研究分析显示，与单纯应用化疗药比较，中药作为辅助疗法预防肿瘤化疗后白细胞减少症，可提高化疗后白细胞计数水平[12]。复方阿胶浆、地榆升白片等具有健脾补肾作用的中药复方在化疗过程中的辅助应用可以提高患者外周血白细胞计数水平，降低白细胞减少症的发生率。在创新用药新方法上，贾英杰等[13]认为化疗药物作为药毒，可使正气进一步受到损伤，是故在治疗化疗后骨髓抑制的时候必须运用解毒中药。他探索出提前7 d运用“扶正解毒祛瘀”加减方加化疗，与单纯化疗相比，在治疗非小细胞肺癌方面能够有效减轻化疗所致骨髓抑制的发生率，调节细胞因子浓度，一定程度上改善患者的生活质量[14]。

扶正解毒方为我院肿瘤科长期使用的院内效方，其组成为：太子参20 g，炒白术6 g，黄芪20 g，鸡血藤6 g，天冬6 g，苏木6 g，红花6 g，补骨脂9 g，女贞子9 g，枸杞子10 g，天花粉6 g，菟丝子9 g。功效：扶正解毒，填精益髓。方中太子参、炒白术、黄芪扶正健脾益气，鸡血藤、苏木、红花解癌药之毒，活血祛瘀使补益之品补而不滞，补骨脂、女贞子、枸杞子、菟丝子入肾填精益髓。本研究不局限于单纯扶正的治疗思路，同时酌以解毒化瘀药物，突出了中医的“扶正兼驱邪”思想。尤其化疗药毒作用于骨髓，气血留滞于此，治疗上应“去菀陈莝”，佐部分活血化瘀之物，中医认为肺为娇脏，喜润恶燥，六气大过五志过极，则化火灼阴，化热积毒，渐成形块；肺气责郁，则宣降失司，气机不畅，气滞而致血癖，日久则渐成肿瘤，所以扶正益气，解毒消癥是治疗肺癌的重要方法。扶正减毒方为我院肿瘤中心长期使用的院内效方，本研究不局限于单纯扶正的治疗思路，同时酌以解毒化瘀药物，突出了中医的“扶正兼驱邪”思想。前期我们的研究证实了扶正减毒方对乳腺癌化疗后骨髓抑制能够明显减少骨髓抑制的发生，减轻化疗药物不良反应，有效改善生存质量，帮助患者顺利完成化疗。对于扶正减毒方的机制研究，通过对人肝癌细胞株HpG2 IL-6 和IGF-IR 影响随机平行对照研究[15]，使用扶正减毒方和HpG2细胞株共同培养24 h、48 h、72 h 和96 h 后进行MTT、IL-6 ELISA 和IGF-IR ELISA 检测，使用顺铂作为对照组。结果提示扶正减毒方直接杀灭肿瘤细胞，其作用可能是抑制IL-6 和IGF-IR 的分泌而促使肿瘤细胞凋亡。临床方面我们进行了部分前期预实验，结果表明扶正减毒方干预后患者血清中IL-6 下降，以及与Th17/Treg 细胞的动态失衡，相关细胞因子的调节作用及机体肿瘤免疫功能有着密切关系。其机制仍有待进一步研究阐述。目前中药改善化疗后骨髓抑制的临床研究较多，但缺乏严谨规范的方案设计，对具体某一类化疗药物、某一证型是否有更好疗效仍在探索中，这些都有待进一步解决及完善。