继发性甲状旁腺功能亢进对肾性贫血影响的研究进展

孙晓宇,许钟镐

(吉林大学第一医院 肾病内科,吉林 长春130021)

肾性贫血和继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)作为慢性肾脏病(CKD)常见的并发症，对CKD患者的生存率、生活质量和远期预后有重要影响。随着CKD的发展，贫血的患病率从1期的8.4%上升到5期的53.4%[1]，因此肾性贫血的治疗对CKD患者至关重要。随着重组人红细胞生成素(rHuEPO)的广泛应用，越来越多的CKD患者从中获益，但仍有大部分患者的肾性贫血治疗效果欠佳。近年来，大量研究发现高水平的PTH与肾性贫血的发生及发展密切相关。本文通过回顾近年来的相关文献对二者的关系做一综述，旨在为临床肾性贫血的治疗提供新思路。

1 肾性贫血的生理机制

肾性贫血的最主要原因是促红细胞生成素(EPO)的缺乏。EPO是一种分子量30.4kDa的酸性糖蛋白，由165个氨基酸残基链组成，是机体红细胞生成的主要调节物。EPO主要作用于由晚期红系祖细胞分化出的红系爆式集落形成单位(BFU-E)，通过与其表面的受体结合，进而刺激其增殖、分化和成熟。CKD患者肾组织大量破坏，造成EPO分泌和合成不足，继而造成红细胞生成减少。

2 PTH的生理功能

PTH是由甲状旁腺主细胞分泌合成的一种钙磷调节激素，主要作用于肾脏和骨骼，其生物总效应是升高血钙和降低血磷。PTH作用于骨能诱导破骨细胞加速骨质溶解，使骨钙入血，作用于肾小管远曲小管和集合管，能促进钙重吸收和磷的排泄。另一方面PTH能通过促进肾脏1,25(OH)2D3的合成，间接促进肠道钙和磷的吸收。

3 CKD SHPT对肾性贫血的致病机制

3.1 高PTH抑制红细胞生成

有研究显示，在体外完整分子的PTH或大于53-84部分的C-末端片段对小鼠的BFU-E有抑制作用，从而直接影响了红细胞的生成[2]。难治性SHPT行甲状旁腺切除术(PTX)后，循环中的EPO水平明显升高，表明过量PTH对EPO有直接抑制作用[3]，而EPO生成的减少最终导致红细胞数量的减少。

3.2 高PTH导致骨髓纤维化

高PTH使破骨细胞活性增强，骨盐溶解，骨质重吸收并代之以纤维组织，引起骨髓纤维化，纤维组织破坏了造血微环境，使造血面积减少,继而使红细胞的数量减少。研究也证实了PTH的过量分泌会导致骨髓纤维化并随之干扰红细胞生成[4]。有学者发现，PTX术后6-8个月患者的血细胞比容(Ht)较前增加，而其中Ht增加明显者的骨髓纤维化明显减少，且术后rHuEPO用量明显减少[5,6]，考虑可能与骨髓纤维化改善有关，骨髓造血面积恢复，使其对外源性EPO需求下降。

3.3 高PTH缩短红细胞寿命

高PTH能抑制Na+-K+-ATP酶的活性，干扰红细胞的能量代谢，缩短红细胞的寿命[7]；高浓度PTH能抑制红细胞表面的钙三醇受体活性，使钙泵失活增加红细胞内钙浓度[8]；高PTH能抑制Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，影响红细胞内钙的排出，导致过多的钙在细胞内积聚[9]。红细胞内过量的钙离子会改变红细胞膜的稳定性和完整性，使其渗透脆性增加，易于破坏,进而引发溶血倾向[10]。

3.4 FGF-23对肾性贫血的影响

成纤维生长因子23(FGF-23)是一种骨细胞产生的30 kDa分泌蛋白，对磷酸盐稳态和维生素D代谢至关重要。FGF-23通过两个关键途径调节血清磷酸盐水平：1)直接抑制肾近端小管中磷酸盐协调转运蛋白的表达而增加肾磷酸盐的排泄；2)通过抑制肾脏1,25(OH)2D3生成间接减少磷酸盐的吸收[11]。PTH是刺激FGF-23分泌的主要因素之一[12]，且FGF-23被认为是SHPT早期发病机制的核心因素[13]。近年来随着对FGF-23研究的深入，学者们发现其与贫血存在一定关系。一项研究表明，在FGF-23缺失的小鼠体内红系祖细胞及红细胞的数量明显升高，且EPO mRNA的表达显著增加，而相反的检测到被注射FGF-23的小鼠所有组织中红细胞的生成显著减少[14]。另有研究发现FGF-23能降低肾EPO mRNA表达，并表明二者之间存在相互抑制[15]。可见FGF-23对贫血的作用可能与EPO的表达有关。

3.5 PTH影响肾性贫血的其他机制

有研究发现高水平的PTH可以影响血小板的聚集，增加隐性失血而加重贫血[16]。有病例报道发现原发性甲状旁腺功能亢进伴有血小板减少的患者，在PTX术后6个月血小板计数逐渐增加并达到正常值，而术前并未发现明显的孤立性血小板减少的原因，认为导致血小板减少的主要原因为骨髓纤维化，纤维组织代替骨髓腔，造血原件减少影响了血小板的产生[17]。而血小板的减少使贫血进一步加重。

4 治疗SHPT对肾性贫血的影响

4.1 西那卡塞治疗SHPT对肾性贫血的影响

西那卡塞是一种钙调素，主要用于SHPT的治疗。PTH的分泌和基因表达以及Ca2+稳态在很大程度上受细胞外钙敏感受体(CaSR)的调节[18]，而西那卡塞可以增加CaSR对细胞外钙的敏感性，减少PTH的分泌，同时降低血钙、血磷水平[19]。研究证明，应用西那卡塞治疗6个月的患者，血红蛋白明显升高，更易达到目标值水平，且血红蛋白随着使用时间延长而有所增加[20]。另一项研究表明，西那卡塞可改善贫血并降低EPO抵抗[21]。西那卡塞能通过降低PTH而改善贫血。近年来学者们通过研究发现了除PTH以外的改善贫血的途径。有研究发现，CaSR在造血干细胞(HSCs)归巢至骨髓龛以及植入中发挥促进作用，CaSR基因缺陷会导致HSCs无法定植于骨髓龛内[22]。西那卡塞通过作用于CaSR影响HSCs的迁移和成熟而改善贫血。另有学者发现，西那卡塞能降低SHPT患者血清中FGF-23的水平[23]，进而减少其对红细胞生成的抑制而改善贫血。

4.2 PTX治疗SHPT对肾性贫血的影响

对于药物治疗无效的重度SHPT患者，可行PTX治疗。多项研究表明，PTX术后患者贫血得到明显改善，且EPO的用量较前明显减少[5,6]，考虑为术后患者体内PTH水平显著下降，而其对红细胞发生和发展过程的抑制作用也随之解除，使贫血得到明显改善。

4.3 其他SHPT治疗对肾性贫血的影响

枸橼酸铁是一种铁基肠磷酸盐粘合剂，作为降磷药物用于SHPT的治疗。一项荟萃分析表明，枸橼酸铁可有效改善贫血，其机制可能为：1)枸橼酸铁通过补充CKD患者的铁储备来增加血红蛋白[24]；2)枸橼酸铁能明显降低FGF-23水平,减少其对贫血的负性作用[25]。此外肾脏替代治疗是治疗SHPT主要治疗手段之一，单纯的血液透析对PTH的清除效果差，将普通血液透析、血液透析滤过、高通量血液透析三种方式进行比较，高通量血液透析能更好的清除PTH[26]，从而进一步改善贫血。