奥沙利铂所致神经毒性及其防治研究进展

周 锋 李泽松

1．广州医科大学研究生院，广东广州 511436；2.深圳大学第一附属医院 （深圳市第二人民医院），广东深圳 518033

奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物，疗效显著，抗癌谱更广，并且与卡铂、顺铂无交叉耐药特点。临床研究的结论显示，在早期大肠癌和晚期大肠癌治疗中应用奥沙利铂具有显著疗效，可以表现出较高的治疗安全性[1-2]。在对比分析结肠癌患者奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙方案与5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙方案的疗效，结果显示，联合使用奥沙利铂的方案效果更加显著，已经成为大肠癌术后辅助化疗的优选方案。在以往临床应用中，奥沙利铂所致胃肠道反应主要包括恶心呕吐症状，采用止吐药物可以有效控制胃肠道反应，当前还未有学者报道关于奥沙利定肾毒性研究报告[3-4]。现阶段，奥沙利铂不仅可以治疗大肠癌患者，也在卵巢癌和胃癌患者化疗中得以广泛应用。然而由于临床使用奥沙利铂治疗病例增多，并发神经毒性的患者也明显增多，严重影响患者的生活质量，甚至导致部分患者提前终止治疗，成为限制患者接受充分治疗的主要原因。进一步了解奥沙利铂神经毒性的发生机制及其防治，成为下一步需要满足的临床需求，有重要的临床意义。基于以上原因，本文主要就奥沙利铂所致神经毒性及其防治研究进展对展开综述。

1 奥沙利铂神经毒性的临床表现

奥沙利铂所致神经毒性主要包括急性神经病变和慢性神经病变。其中后者主要是在用药后几个周期内出现延迟性感觉神经病变[4-5]。奥沙利铂神经毒性患者中，大约有75%的患者神经毒性平均恢复时间在治疗后数周内。

1.1 急性神经病变

急性神经症状主要包括接触冰冷食物时所产生的敏感反应，肌肉痉挛和喉咙感觉异常，该种反应主要是在用药后数小时内出现，用药3d 内急性神经症状表现比较严重，随着用药时间的延长，急性反应也会逐渐减轻。一般来说，患者在接受2 期化疗时所产生的神经毒性反应严重程度明显高于第1 期化疗[5-6]。急性神经病变和患者年龄，化疗药物累积剂量以及治疗方案无关。

1.2 慢性神经病变

慢性神经病变主要包括感觉性共济失调，持续性手足疼痛麻木。慢性神经毒性属于奥沙利铂剂量限制性毒性，因此和奥沙利铂药物使用剂量有关。若患者用药累积剂量超过540mg/m2，则大约有20%左右的患者会出现神经毒性反应。若患者服药累积剂量超过1165mg/m2，那么50%左右的患者会出现神经毒性反应[7-9]。对于第1 期化疗产生严重急性神经病变的患者来说，在后续治疗中也会产生严重慢性神经毒性反应，且患者贫血程度，体质指数和低镁血症与慢性神经毒性的发生发展具有密切关联性。

2 奥沙利铂神经毒性分级

Ⅰ度神经毒性：美国国立癌症研究所分级标准为患者感觉异常，但无功能影响。世界卫生组织分级标准为肌腱反射减退或感觉异常。Ⅱ度神经毒性：美国国立癌症研究所分级标准为患者感觉异常，轻微功能影响。世界卫生组织分级标准为轻度无力，感觉异常严重。Ⅲ度神经毒性：美国国立癌症研究所分级标准为患者感觉丧失，影响基本生活[10]。世界卫生组织分级标准为感觉异常无法耐受，运动障碍明显。Ⅳ度神经毒性，美国国立癌症研究所分级标准为患者丧失感觉，功能影响严重。世界卫生组织分级标准为患者瘫痪。

3 奥沙利铂神经毒性发生机制

当前，临床上还未明确奥沙利铂神经毒性发生机制，多数学者认为可能是由于奥沙利铂自身毒性累积及代谢产物草酸所致。

铂类化合物在人体内主要蓄积部位在脊髓背根中心神经元，其次为神经根，蓄积最少的为外周神经。相比于顺铂来说，尽管奥沙利铂神经毒性性质与其相同，然而在脊髓背根中心神经元上所表现出的病理特征具有显著差异，这主要是由于奥沙利铂的蓄积速度低于药物清除速度[11-12]。谷胱甘肽类药物可能可以减轻铂类药物过度蓄积在脊髓背根中心神经元。也有报道揭示：奥沙利铂之所以会产生神经毒性反应主要是由于该药物作用于细胞膜上离子通道，并且与作用在肌肉离子通道的药物所引发的反应比较相似。从形态学上看，奥沙利铂急性毒性不具备病理性变化特点，主要是通过对钠离子通道的影响，使感觉神经元兴奋性提升，这主要是因为奥沙利铂代谢产物草酸盐所致[13]。慢性剂量累积毒性会表现出电生理异常和病理检查结果异常情况，因此其发生机制与急性神经毒性一致，主要是通过对钠离子通道影响作用促进神经细胞离子运转，并且导致能量代谢产生障碍，导致轴浆运输衰竭，且神经细胞体内部具备反向运输神经生长因子，由于周围神经纤维不具备出神经发育修复作用，这样就会导致神经病变。

4 奥沙利铂所致神经毒性的西医防治措施

在防治奥沙利铂所致神经毒性的征途中，研究者从不同方面做了不少探索，在不同的作用机制上，取得了一些成果。

4.1 基础防治措施

在临床使用奥沙利铂治疗期间，需要加强医生与患者之间的充分的沟通交流。医生需要叮嘱患者在治疗过程中避免吸入冷空气，摄入冰冷食物以及接触低温物体，导体温下降，刺激神经网络系统，以免导致神经毒性症状加重。奥沙利铂所致神经毒性与用药剂量密切相关，在治疗期间适当延长静脉滴注时间，防止血浆出现峰值[14-16]，可减轻其神经毒性。在治疗过程中还可以根据患者情况适当调整奥沙利铂药物剂量，远离神经毒性累积剂量阈值，并且确保临床治疗效果。在药物治疗期间监测患者神经毒性分级，采取适当减少药物剂量、停止用药等措施，确保患者医疗安全。

4.2 钠离子通道阻滞剂治疗

钠离子通道能够选择性地允许钠离子通过，功能在于维持细胞兴奋，实现细胞传导，属于潜在药物靶点。奥沙利铂所导致的急性神经病变可能与钠离子通道变化具有关联性。按照大量研究结果显示，钠离子通道阻滞剂可以有效缓解奥沙利铂毒性反应[17]。卡马西平是治疗癫痫的特效药物，在研究草酸铂神经毒性机制时，研究人员发现卡马西平可以有效改善草酸铂所引发的感觉神经病变症状[10]。

4.3 钙镁合剂治疗

钙镁合剂具有加强中枢神经系统抑制功能，对神经毒性反应进行控制，还能够减少由镁离子过多所导致的低血压及抑制呼吸中枢的副作用。联合钙镁合剂与奥沙利铂代谢物草酸盐可以有效增加细胞外钙离子浓度，对细胞膜超极化产生影响，关闭离子通道，这样可以有效缓解后沙利铂神经毒性反应。按照相关学者的研究分析可以看出，相比于安慰剂来说，钙镁合剂可以有效预防奥沙利铂所引发的神经毒性反应，若在治疗期间联合谷光甘肽可以有效提升临床治疗效果[18]。

4.4 还原型谷胱甘肽

还原型谷胱甘肽能够参与到体内三羟酸循环和糖代谢中，促进糖，脂肪和蛋白质代谢。还原型谷胱甘肽可以有效预防神经毒性反应。按照我国学者的随机对照研究可以看出，对照组患者不予干预，给予研究组患者奥沙利铂联合还原型谷胱甘肽药物治疗之后，研究组患者神经毒性发生率显著低于对照组。数据显示，还原性谷胱甘肽可以有效降低奥沙利铂神经毒性发生率[19]。

4.5 神经节苷脂

含唾液酸类鞘糖脂被统称为神经节苷脂，可以有效促进神经系统发育和恢复。还可以阻断兴奋性氨基酸对神经元的毒性作用，选择抑制谷氨酸过度激活所致病理学改变。按照最新研究可以看出，神经节苷酯具有明显神经保护修复作用，在研究中，可以有效预防和治疗奥沙利铂所引发的神经毒性反应[20]。并且神经节苷酯可以有效预防奥沙利铂所引起的末梢神经毒性。

4.6 甲钴胺治疗

甲钴胺属于维生素B 衍生物，可以直接进入到神经细胞当中，使氨酸合成酶活性提升，有利于形成髓鞘，改善周围神经病变。此外，甲钴胺可以促进神经传导速度加快，对奥沙利铂神经毒性反应起到预防作用。

4.7 阿米斯丁治疗

阿米斯丁属于细胞保护剂，可以有效预防顺铂所引发的神经毒性和肾毒性，并且该类药物在糖尿病多发性神经病变治疗当中也具有显著作用。我国学者在防治奥沙利铂所致神经毒性的研究中，发现应用阿米斯丁药物可以有效改善患者神经毒性反应。

4.8 文拉法辛

文拉法辛属于去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取抑制剂。根据国外学者最新研究报道显示，使用抗抑郁药文拉法辛治疗因奥沙利铂所致神经毒性也具有一定疗效。由于奥沙利铂所引发的感觉神经毒性呈现出剂量限制性特点，因此其首发症状表现为急性外周神经病理学改变。该学者主要采用随机对照试验方法，给予研究组患者50mg 文拉法辛治疗，对照组患者采用传统治疗方法，利用神经病理性疼痛症状调查问卷以及神经毒性量表对患者治疗期间神经毒性疼痛强度进行评估。研究结果显示，对照组患者症状完全缓解率为4.9%，研究组患者症状完全缓解率30.2%；在给予两组患者4 个月治疗之后，研究组患者感觉神经毒性发生率为37.4%，对照组患者感觉神经毒性发生率为5.5%[14]。

4.9 紫杉醇治疗

紫杉醇具备较高的抗癌机制，主要是由于其能够作用于细胞分裂过程中组成纺锤体的微管蛋白，并与其特定部位结合起到防解聚作用。通过动物活体实验可以验证紫杉醇药物可以有效降低奥沙利铂对核仁的神经毒性和损害。在将紫杉醇注入到小鼠体内之后，其脊神经后根神经节核仁明显扩大，在给予奥沙利铂之后却呈现缩小趋势。在将奥沙利铂和紫杉醇混合注射之后，紫杉醇可以对奥沙利铂所致脊神经后根神经节核仁直径缩小起到抑制作用[14]。在单一使用奥沙利铂之后降低了感觉神经传导速率，在单一使用紫杉醇之后感觉神经传导速率无变化。然而在给予紫杉醇之后再给予奥沙利铂，感觉神经传导速率没有明显变化[15]。通过这个试验，验证了紫杉醇在奥沙利铂所致神经毒性中的保护作用。

5 奥沙利铂所致神经毒性的中医防治措施

中医学理论认为，奥沙利铂所导致的神经病变属于“血痹”范畴，临床上在治疗该种不良反应时主要应用活血化瘀，温经通络以及益气活血为主要治疗方法。近年来，我国多数中医学者防治奥沙利铂所致神经毒性反应患者时主要采用补阳还五汤，当归四逆汤，黄芪桂枝五物汤等，收到一定治疗效果。随着医疗技术的发展，临床上尝试结合传统医药理论和现代生产工艺，由此衍生出中药注射剂[21]。相比于其他中药来说，中药注射剂具有显著疗效，并且生物利用度比较高。按照大量临床实践可以看出，黄芪注射液和参麦注射液可以有效防治奥沙利铂所致神经毒性。按照我国学者对奥沙利铂所致神经毒性反应进行随机对照实验，给予对照组患者硫美酸湿敷治疗，给予研究组患者云南白药治疗，按照研究结果显示，研究组患者神经毒性发生率显著低于对照组，特别表现在敏感，畏寒以及麻木等方面[17]。

6 奥沙利铂神经毒性反应的护理干预

6.1 健康教育

患者第一次使用奥沙利铂之前需要做好健康指导工作，详细为患者介绍药物治疗效果，用药方法，不良反应和防护措施。患者用药期间需要注意趋冷避寒，避免肢体受到刺激而产生麻木。患者洗漱时尽量使用温开水，杜绝一切冷源。护理人员还应当详细为患者介绍奥沙利铂所致神经毒性反应，做好健康教育宣传工作，并且指导患者进行康复锻炼[22-23]。

6.2 药物配置

输液期间需要严格注重配伍禁忌，对于奥沙利铂药物来说，不能同时与碱性制剂及碱性药物同时使用，避免选择含铝静脉注射器具。因此在配置奥沙利铂时需要同时使用5%葡萄糖注射液，在注射之前需要冲洗注射器。按照当前研究结果显示，若肿瘤患者同时伴有糖尿病，在治疗时需要使用5%葡萄糖注射液联合胰岛素，但不能和木糖醇注射液配伍使用[24]。

6.3 输液途径

合理选择输液途径可以有效缓解患者疼痛感，确保整个治疗效果。按照部分学者的研究结果显示，静脉输入奥沙利铂时需要选择经外周静脉穿刺中心静脉置管方法，尽量不要使用外周静脉，避免药物损伤血管神经，降低药物不良反应发生率。通过中心大静脉可以加温冷液体，避免刺激外周神经末梢。我国学者研究表明，使用奥沙利铂期间所产生的感觉神经损伤发生率明显高于运动神经，随着药物使用剂量的不断积累，也会相应加重外周神经毒性症状反应[25-26]。鉴于以上原因，应当采用中心静脉导管输注奥沙利铂。如果遇到特殊条件必须通过外周静脉输入药物，则应选择弹性比较好的上肢静脉进行穿刺，并且使用静脉留置针，以此减少药物外生风险。

7 小结

通过上述分析可以看出，奥沙利铂所知毒性反应发生率比较高，并且随着药物使用剂量的增加会持续加重患者毒性反应。由于当前临床上还未明确奥沙利铂所引发神经毒性的发生机制，因此对该药物的药理作用分析研究力度不断加大，在一些临床试验当中也取得了成效。然而，由于缺乏大量临床试验病例，因此对于奥沙利铂药物所致不良反应还需进一步进行分析，为临床治疗提供参考依据。