张烜教授谈骨关节炎药物治疗最新进展

文图/《中国医药科学》记者 费 菲 张清涵

作为全球性公共卫生问题，骨关节炎影响着半数65 岁以上人口，在整个致残的因素当中占第二位。目前全世界骨关节炎患者有3.6 亿人，我国也有上亿的骨关节炎患者，因此人们对骨关节炎的关注日益增多。2011 年《柳叶刀》（the Lancet）杂志专门刊登了关于骨关节炎（OA）与临床实践相关的最新情况的综述文章。近几年美国《风湿病学杂志》（The Journal of Rheumatology） 等知名杂志也不断刊登骨关节炎与炎症和免疫的机制研究的文章。日前，北京协和医院风湿免疫科常务副主任，中国医学科学院临床免疫中心主任张烜教授阐述了骨关节炎药物治疗国内外最新研究进展。

旧病新视点：骨关节炎是低水平炎性疾病

过去风湿免疫专业医师将红斑狼疮、类风湿关节炎这类致死率高的疾病作为主要研究目标，而较少对骨关节炎开展研究，导致对疾病的认识不足，向患者介绍骨关节炎时，总认为骨关节炎是中老年患者常见的退行性的关节病，不强调炎症是骨关节炎发病的关键。骨关节炎患者有明显的滑膜炎症，以软骨受累为主。关节软骨组织表面没有血管、淋巴管和神经末梢分布，为何骨关节炎患者会有较强的疼痛感？可能是炎症因子在其中起作用。以往对骨关节炎的检测方法主要有X线和大体解剖。X 线片可观察到骨关节炎最明显的病理特征就是“局部区域的软骨破损”，即X 线片上关节间隙的狭窄，而关节间隙狭窄提示软骨的病变，这就使研究热点聚焦于关节软骨的损坏。相比之下，类风湿性关节炎（RA）不但可见关节间隙明显狭窄，关节半脱位畸形和软骨下的侵袭性骨破坏。

新技术引导骨关节炎治疗新观念

近几年一些新的技术，如MRI、关节镜、分子生物学以及免疫学研究引导出新的观念。随着关节镜技术的发展，目前已能非常直观地观察到滑膜增生和关节面下骨髓水肿，提示骨关节炎患者关节内炎症的存在。有文献证明，超过50%的骨关节炎患者存在滑膜炎和局部增生，而这些患者却没有临床炎症急性期的症状。通过应用核磁共振技术可以观察到，骨关节炎患者普遍存在滑膜炎症。分子生物学证明滑膜炎有大量的炎症因子分泌。不仅类风湿关节炎有TNF-α、基质金属蛋白酶（MMPs）等分泌，骨关节炎也有炎性因子IL-1、IL-6 等在局部的上调和基质金属蛋白酶的破坏。钆增强MRI（CE-MRI）显示，滑膜增厚的体积与骨关节炎的严重程度成正比。因此明确了骨关节炎是一种炎性疾病。目前的新观念认为，不能仅将骨关节炎当作一种软骨的疾病，而将其看作是累及包括软骨下骨、关节囊、滑膜和关节周围肌肉在内的整个关节的疾病。骨关节炎不仅是一种退行性疾病，还是一种炎症性疾病。

10 年前治疗骨关节炎的药物以镇痛药（如对乙酰氨基酚）和非甾体抗炎药为主，这些药物可缓解疼痛症状，对改善病情、控制疾病进展并无帮助。类风湿性关节炎治疗中有能缓解病情的抗风湿药（DMARD），近来有人也提出了能真正缓解骨关节炎病情的药物（DMOAD）的这一概念，强调对改善病情、阻止关节结构的损伤、延缓疾病进展和减轻患者的疼痛的要求。目前较常用的DMOAD 药物有氨基葡萄糖，硫酸软骨素、双醋瑞因（IL-1 的抑制剂）和局部使用透明质酸。

氨基葡萄糖主要分为硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖两种，是正常软骨基质和滑液的重要组成成分。欧洲原研厂家开展了系列研究，证实了氨基葡萄糖的疗效。但有学者对于该系列研究的方法学、观察周期、纳入人群数量、盲法不确切、失访率较高等缺点提出质疑。因为如果失访率超过10%，研究结果的推论就应慎重。2003 年的一项荟萃分析认为某药厂的氨基葡萄糖的研究达到了主要终点，证明氨基葡萄糖的疗效优于安慰剂，能改善疼痛症状和功能障碍。鉴于这些充满矛盾和争议的研究结果，美国国立卫生研究院（NIH）资助了一项随机、安慰剂对照、多中心的GALT 研究，最终的研究结果刊登在2006 年《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究比较了氨基葡萄糖、硫酸软骨素、氨基葡萄糖+硫酸软骨素、塞来昔布和安慰剂等不同分组对改善骨关节炎的疗效差异。认为盐酸氨基葡萄糖单药或合并硫酸软骨素对改善骨关节炎患者的病情都是无效的。但参与GALT 研究的 Dr.Marc Hochberg 指出，该项研究应用盐酸氨基葡萄糖作为治疗药物，而硫酸氨基葡萄糖并未进入研究应用，因此这些研究结果可能具有局限性，而对于硫酸氨基葡萄糖，其疗效还有待商榷。

2009 年硫酸氨基葡萄糖应用于髋关节骨性关节炎的一篇经典文献是Rozendaal 等进行的硫酸氨基葡萄糖治疗髋关节的骨性关节炎的一项研究，该研究纳入222 名患者随访2 年，最终认为硫酸氨基葡萄糖组的疗效在统计学意义上并不优于安慰剂组。另有一项国外的综述文章认为，很少有证据支持在恢复关节软骨功能方面，氨基葡萄糖体现出较安慰剂更好的疗效。

2011 年《柳叶刀》（the Lancet）杂志报道，氨基葡萄糖对于治疗骨关节炎是备受争议的，而盐酸氨基葡萄糖是被否定的。风湿免疫科和骨科的指南均未推荐硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素（CS）。2012 年美国《关节炎治疗与研究》（ACR）的美国风湿免疫疾病的推荐中提出，膝、髋骨关节炎的药物中不建议使用硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素（CS）。2013 年美国骨科医师协会（AAOS）发布的《膝关节治疗指南（第二版）》中也不建议对骨关节炎患者使用硫酸氨基葡萄糖。尤其不建议将氨基葡萄糖和硫酸软骨素用于改善症状性膝关节骨性关节炎患者，推荐等级为强烈推荐。

对于硫酸软骨素治疗骨关节炎也充满争议。2003年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐硫酸软骨素（CS）可作为治疗膝关节炎有效药物。Bruyere 等在一项随机、安慰剂对照的前瞻性研究中通过3 年随访发现，硫酸软骨素及氨基葡萄糖可有效改善骨关节炎患者的症状，改变其关节结构。然而另一个研究结果提出了不同的证据。 Mazieres 等开展了一项随机对照研究，16个月307 例膝关节炎患者服用硫酸软骨素1000mg/d，主要疗效指标和关节代谢生化标记物显示硫酸软骨素并不优于与安慰剂组。

综合以上研究结果，国际骨关节炎研究学会（OARSI）推荐，中度骨关节炎的二线治疗方案中可将硫酸软骨素作为有效药物列入。即使如此，硫酸软骨素对中度骨关节炎的疗效仍争议不断。比如，2013 年美国骨科医师协会（AAOS）的《膝骨关节炎临床实践循证指南》明确指出不推荐使用硫酸软骨素，其依据研究主要采用Lequesne 指数、视觉模拟疼痛评分（VAS）、WOMAC 疼痛和功能评分等进行评估。

在谈到双醋瑞因对骨关节炎的治疗，相比前两种药物获得了更多的肯定，被收录在众多《指南》当中。其作用机制包括：（1）抑制细胞因子IL-1、IL-6 和TNF-α。（2）抑制一氧化氮（NO）和诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的过度合成。（3）抑制金属蛋白酶（MMP）。（4）促合成因子（TGF-β）增加。目前很多学者正在开展相关研究。2003 年和2004 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）骨关节炎指南，2003 年、2007 年的中华医学会的风湿病分会和骨科分会分别制定的《骨关节炎诊治指南》和《骨关节炎诊治指南（2007 年版）》，2010 年中华医学会风湿病分会制定《骨关节炎诊断及治疗指南》骨关节炎诊治药物中均将双醋瑞因列入。北京协和医院唐福林教授牵头北京人民医院、积水潭医院等，开展了一项双醋瑞因治疗膝骨性关节炎的疗效与安全性的多中心、随机、双盲、对照、2 组大型平行研究。临床疗效评价提示双醋瑞因治疗膝骨性关节炎的疗效与双氯芬酸钠（25mg tid）相当且作用更持久，安全性和耐受性较好。研究结果刊登在2005 年的《中华风湿病学杂志》。

2008 年、2012 年国际骨关节炎研究学会（OARSI）分别汇集欧洲、美国和加拿大不同治疗领域的专家，以证据为基础、一致性同意的原则制定的膝关节和/或髋关节骨关节炎的管理指南将双醋瑞因纳入膝、髋骨性关节炎药物当中。由于双醋瑞因一直未进入美国市场，因此美国骨科医师协会（AAOS）和美国《关节炎治疗与研究》（ACR）未提及。

双醋瑞因治疗骨关节炎的Meta 分析结论显示，治疗期内，双醋瑞因的疗效明显优于安慰剂，并与非甾体类消炎药（NSAIDS）等效。停药2 个月后，安慰剂和NSAIDs 已无效应，双醋瑞因仍有效应，提示双醋瑞因后续效应较长，对临床应用很有意义。

美国风湿病学会的官方期刊《关节炎和风湿病》（A&R）杂志发表了5 项RCT 研究均证实了双醋瑞因的疗效，对临床应用具有指导作用。2000 年刊于A&R杂志的一项随机对照研究结果显示，双醋瑞因（50mg bid）对膝骨性关节炎有疗效。

双醋瑞因RCT2 研究结论显示，双醋瑞因和替诺昔康治疗髋骨关节炎的疗效均优于安慰剂，但两者之间没有增强作用。双醋瑞因的RCT3 研究结论首次将骨关节炎对症慢作用药物的主要评估终点的时间定为3 个月的治疗期结束后2 个月发表的研究，结果表明双醋瑞因是安全和有效的。双醋瑞因的RCT4 的研究结论显示，在印度患者的膝关节骨性关节炎，双醋瑞因有效减轻疼痛和改善生理功能，虽然常见不良事件，总体耐受性不错。双醋瑞因的RCT5 研究结论显示，双醋瑞因与吡罗昔康在减轻疼痛方面疗效相近，但优于吡罗昔康的是具有停药后续的治疗效果和更好的安全性。

张烜教授在总结中谈到，双醋瑞因与非甾体抗炎药（NSAIDs）药物联合可以说是疾病改善药物与症状改善药物的合理搭配，可能是骨关节炎的一种较为合理的治疗方案。双醋瑞因可显著改善膝、髋的骨性关节炎患者症状，疗效与NSAIDs 类似且停药后有持续效应，从而可减少NSAIDs 用量，为临床应用带来一定的启示。