人工颈椎间盘置换术后异位骨化的临床研究进展
2019-01-05王弢,何森,边桦
王 弢,何 森,边 桦
近年来,随着技术的不断发展,对治疗颈椎病的手术方法也提出了更高的要求。颈椎手术的最初目的是通过有效减压释放神经周围的空间,并且用外科技术获得骨融合固定,但是椎体间的融合部分丧失了脊柱的活动度。生物力学研究认为这样会加重融合椎体连接部位的压应力,而且压应力对于椎体是有害的[1]。Cummins等[2]报道了人工颈椎关节的使用情况,从而再次引起了对颈椎间盘成形术的关注。颈椎人工间盘置换手术(artificial cervical disc replacement, ACDR )能够最大限度保留颈椎生物力学,减少対相邻节段的影响,保证颈椎活动度。异位骨化在颈椎人工间盘置换手术后出现的几率比预想的要高。本文就对颈椎人工间盘置换手术术后异位骨化的发生以及相关因素进行分析,综述如下。
1 异位骨化的概念
异位骨化(heterotopic ossification)是指在机体骨骼系统之外出现的骨形成,发生于肌肉或结缔组织中的非典型骨形成,在关节周围形成成熟的板层骨,是一种病理性的骨形成。可导致严重的运动功能障碍[3]。异位骨化常发生于关节手术、神经损伤、肌肉损伤或严重烧伤等疾病。
2 异位骨化的发病机制
对于异位骨化的发病机制仍然缺乏足够的认识。1965年Urist等[4]发现了脱钙的骨基质可以诱导异位骨化的形成,并提出骨形态诱导蛋白(bone morphogentic protein,BMP)是真正的诱导物, 在一个合适的环境里BMP具有很强的能力使原始的间充质细胞分化成成骨细胞。异位骨化起源于受累部位处于休眠状态的骨祖细胞。给予适当的刺激,骨祖细胞分化为成骨细胞,开始类骨质形成,最终导致成熟的异位骨化形成[5]。Chalmers等[6]提出了异位骨化形成所必需的三个条件:(1)成骨诱导物(2)成骨的前体细胞(3)允许成骨的组织环境。并认为异位骨化的形成与否取决于局部和全身多种刺激成骨和抑制成骨因素的平衡,结果在成骨细胞中发现大剂量表达的转化生长因子β家族,它们参与调节骨形成。排除年龄的因素,异位骨化组织中的转化生长因子水平是正常骨的6.8倍。并认为,在局部损伤后的炎症反应、静脉瘀滞的条件下,正常骨组织可向周围软组织释放BMP。由局部炎症、创伤引起释放的T细胞因子,可以诱导BMP调控的间充质基底细胞向成熟的成骨细胞表型分化。异位骨化的形成还应具备以下因素:(1)需有刺激因素,一般为创伤,其可导致局部的血肿。有时创伤可能非常小,仅有一小部分肌组织和胶原纤维撕裂。(2)损伤部位的信号,这种信号很可能是损伤组织细胞或到达损伤组织周围的反应性炎症细胞分泌的蛋白。(3)要有未定型的间充质细胞,给予适当的信号,这些细胞可以诱发合成骨或软骨,分化成成骨细胞或成软骨细胞。(4)必须存在一个合适的环境以促进异位骨化的不断形成。最近有学者提出前列腺素(PGE)[7]是促进原始细胞分化的一种诱导介质。还有的学者认为未定向分化的骨髓间充质干细(mesenchymal stem cells, MSCs )具有多潜能性,在不同的诱导条件下可以形成不同的组织结构,比如软骨、骨、肌肉、肌鍵、韧带、脂肪和神经等组织,在异位骨化的发展过程中也起着重要作用。异位骨化的发生与局部组织环境状况的变化,如:微血管功能紊乱、血流、氧压和PH值的变化等等有关,临床通过对异位骨化部位皮肤和软组织活检发现,其中的毛细血管和小血管的内皮细胞与基底膜发生了改变,这种改变能引起关节周围软组织的低氧,进而导致代谢的改变,促成了异位骨化的发生。
3 异位骨化病理性变化
组织学上,异位骨化与骨痂形成并无区别。早期表现为大量纤维母细胞的增殖,成熟后与周围软组织分界清楚,呈现典型的分层现象,内层包含大量未分化的间质细胞,中层有大量骨样组织及丰富的成骨细胞,可见较多松质骨,外层有大量矿物质沉积,形成外壳,最后形成致密板层骨,可见成骨细胞与破骨细胞,有骨改建[8]。
4 影响异位骨化形成因素
异位骨化的发生主要是由成骨诱导蛋白激发而出现,然而成骨诱导蛋白的出现也是需要一定的环境与条件,但是目前还没有明确的诱发异位骨化因素,以下几方面是人工椎间盘置换手术可能造成异位骨化出现的因素。
4.1 与假体的关系 目前按照界面不同人工颈椎间盘可以分为[9]:(1)金属对金属假体。如CerviCore、Bristol和Prestige假体;(2)金属对聚合物假体。如Bryan假体、PmDisc-C假体和Porous Coated Motion(PCM)假体。前者有较强的抗磨损性,后者吸收震荡的能力较强。目前在我国常用的颈椎人工椎间盘假体包括Prestige假体、Bryan假体、PmDisc-C假体和PCM假体等。Yi对170例CDR患者术后随访2~3年,发现使用不同假体异位骨化发生率不同:Bryan假体21%.Mobi-C假体52.5%,ProDisc-C假体71.4%。Sucmel等从2005-2008年对54例颈椎病患者行单节段Bryan假体置换。随访2~3年,异位骨化发生率第1年为3.77%(2/54),第2年为16.7%(9/54),第3年为22.2%(12/54),有逐年增高趋势。蒋涛等发现1例颈椎X线片显示Bryan人工颈椎间盘矢状径尺寸小于椎体终板矢状径,2年后椎体后缘出现异位骨化,5年时该节段已自发融合。保持假体终板与椎体终板最大限度地接触,可有效减少假体下沉的几率,延长假体使用寿命。实际安放的假体尺寸小于理想尺寸是颈椎人工椎间盘置换术中容易出现的问题。由此可见假体类型以及假体尺寸的差异也会导致异位骨化发生。韩慧等[10]报道了1例患者术后1年假体四周出现异位骨化,术后2年椎体活动度消失,究其原因是假体偏小。孙宇[11-13]等建议,要根据术前CT和术中测量准确选择假体大小,做到人工间盘与椎体前后缘完全吻合,从而避免椎体置换节段上下终板的接触,同时要做到术前CT扫描一般在椎体中部,属于椎体最小前后径,术中假体安放在终板水平,这一位置是椎体的最大前后径,术者操作与影像学的不一致造成预测假体尺寸偏小;假体模板位置的偏差,术前应用模板预测假体大小时,模板没有完全覆盖椎体前后缘,或偏向前缘或偏向后缘,造成预测假体尺寸偏小;术中椎体前缘骨赘未完全磨平,导致预测假体尺寸小于终板前后径。任先军等建议在假体选择上,应尽可能选择匹配最大的人工间盘假体,这样人工间盘与置换节段上下终板接触面积大,从而增加术后稳定性,同时避免了椎体后缘的骨性接触激发后方异位骨化,对阻止和延缓异位骨化尤其是自发性融合起到重要作用。
4.2 与适应症的关系 人工颈椎间盘最初研发及用于临床时,主要治疗神经根型颈椎病,而脊髓型颈椎病相对较少,同时国内外做单节段人工颈椎间盘置换的多,相对多节段置换的较少,人工颈椎间盘研发最初为单节段置换为对象。朴俊杰等[14]通过单节段与多节段,神经根型与脊髓型的对比研究,结果发现无统计学差异。所以说在适应症的选择上没有明显相关性。
4.3 与年龄以及性别的关系 Leung等[15]对90例Bryan人工颈椎间盘置换术后患者进行随访显示11%的患者术后1年出现假体周围异位骨化,用统计学方法得出男性及老年患者更容易出现异位骨化,有显著的统计学差异,该结论与全髋关节置换术和脊髓损伤后异位骨化相关研究结果相同,有学者认为,男性和年龄较大者更易发生。
4.4 与手术的关系 首先,术前应严格掌握Bryan人工椎间盘置换术的手术指征,如颈椎活动度良好、无节段性不稳以及患者年龄等。周非非等报道过术前病变节段椎间隙高度较相邻正常椎间隙丢失大于20%时术后易出现异位骨化,不适合置换Bryan假体。其次术中的一些刺激也会增加异位骨化的发生率,Ahrengart等[16]在对髋关节置换术后异位骨化形成原因的探讨中指出,肌肉的缺血损伤是骨化性肌炎发生的高危因素。有文献报道,术中牵拉器对颈长肌的损伤和由此引发的炎症反应可能是的启动因素。Wenger等[17]指出ACDR术中对颈长肌的持续牵拉损伤,所以术者应重视手术操作中的一些细节:准确选择假体尺寸,做到假体与椎体前缘和后缘完全吻合,通过术中透视确认颈椎的曲度与术前中立位时颈椎侧位片的曲度一致,在椎间隙内插入矢状位楔形模块之前,彻底切除上位椎体的前唇以及增生的骨赘,确认矢状位楔形模块与两侧的终板接触完全一致,可以有效避免椎体前缘和后缘削磨不对称,从而避免椎体后缘上下终板接触。由于假体周围意外融合属于异位骨化的范畴,因此彻底清除可能导致异位骨化发生的组织,就可能避免假体周围意外融合。应当注意尽量切除后纵韧带直至显露硬脊膜, 后纵韧带切除的范围应当与椎间隙后缘开窗范围相同。假体周围不要放置明胶海绵,椎体固定螺钉孔可以使用骨蜡填塞止血。术中精细操作,彻底冲洗。由于Bryan人工椎间盘椎体打磨较多,彻底冲洗手术区域,尽可能地清除碎骨屑,操作中注意保护椎前软组织,有助于减少周围软组织骨化的发生。
刘国辉等[18]在手术操作要点中指出:因为纤维环中致密的纤维部分与椎体周围的韧带组织对维持椎体正常生物力学及人工假体的即时稳定具有非常重要的作用,所以在手术中不应过多破坏。对于后纵韧带破裂或者已经压迫到脊髓的情况,建议只切除破裂部分,不应该过度减压,过多咬除椎体后缘骨质,必将影响人工假体的稳定性,甚至引起严重的并发症或者导致手术失败。然许多医者持不同观点,虽然周非非等[19]主张切除后纵核带,但是彻底清除可能导致异位骨化发生的组织,并且在早中期的随访中发现并不存在明显节段性不稳定的问题,所以关于颈椎人工间盘置换手术术中后纵初带的保留与否目前还没有确切的说法以及结论,需要进行进一步的研究。
4.5 与手术医生学习曲线的关系 术后异位骨化的发生率也与该技术学习曲线有较明显的关系。异位骨化多发生于开展该项技术的早期。Gof fi n等[20]报告了一组Bryan假体置换术后6年随访的结果,在该技术开始应用最早期接受手术的10例患者中有5例患者在术后6年随访时出现了椎体周围的异位骨化,发生率为50%;随着手术操作经验的不断积累,该作者对开展该技术2年后的一组患者术后随访4年的结果显示69例接受单节段Bryan假体置换术的患者中有16例出现术后异位骨化,发生率降低为23.2%。由此可以看出,人工椎间盘置换术对手术操作要求较高,需要经历一定的学习曲线,随着对该技术掌握的不断加深,异位骨化的发生率也逐步下降。
4.6 异位骨化的预防以及治疗 目前临床上最常用的预防异位骨化发生的药物为非类固醇抗炎药[21],其作用机制是抑制介导炎症反应的前列腺素的产生。这类药物如阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛等。由于其同时抑制了介导正常生理过程的前列腺素的产生,以及其较为常见的胃肠道溃疡、心血管不良事件等副作用,故选择性环氧化酶2抑制剂近年来应用较为广泛。而双膦酸盐预防异位骨化发生的作用机制是抑制骨化过程中磷酸钙转化成羟磷灰石,从而阻止骨基质钙化过程。需要说明的是非类固醇抗炎药物和双膦酸盐都只能预防异位骨化的发生,对于已发生的异位骨化几乎无治疗作用。小剂量局部放射疗法是目前常用的除了药物以外的另外一种预防异位骨化发生的方法[22],其机制是抑制间充质干细胞颗粒化,但放射疗法可导致骨折延迟愈合或不愈合。
但是针对异位骨化的治疗仍然存在许多问题需要进一步解决,如:(1)基因治疗等分子水平的疗法仍然处于动物实验甚至猜想阶段,有待进一步临床试验研究证实其疗效;(2)手术切除成熟HO 的时机尚未定论。所以目前针对异位骨化的治疗还是以预防为主。
5 展望
颈椎人工间盘置换术后异位骨化的发生与多种危险因素相关。Wang等[23]认为,手术过程中打磨椎体终板时会产生骨碎屑和残渣, 如果未及时冲洗干净,会残留在置换间隙, 这可能是导致异位骨化发生的重要原因之一。Yi等[24]认为,异位骨化的发生与性别和年龄有关,男性和老年患者更易发生异位骨化。周非非等[25]认为,术前病变节段椎间隙高度丢失过多是发生异位骨化的危险因素,术前椎间隙高度丢失 > 20% 的患者术后更易发生异位骨化。目前,临床上对于已经形成的异位骨化,尤其是引起严重症状或功能障碍的异位骨化,手术切除是根本的治疗方法。因此,高危因素的预防尤为重要。王立芳[26]在Meta分析中对异位骨化的发生率进行了分析,发现国人的发生率仍比较高。然而,由于异位骨化的发生原因尚不明确,暂时还没有方法能从根本上预防或减少术后异位骨化的发生,所以应该着重从分子以及基因方面进一步进行研究。