基于复方丹参滴丸美国FDAⅢ期临床试验探讨中医临床疗效评价指标的选取

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疗效评价指标的选取是临床试验的重要环节。近几十年来中医药临床研究的文献报道层出不穷，但其结论一直难以得到国内外同行的认可，其中疗效评价的指标选取不恰当是一个重要原因。如何选取客观、全面、科学的评价中医药复杂干预的疗效评价指标，成为制约中医药“走出去”的关键问题。本文以复方丹参滴丸美国FDAⅢ期临床试验中观察指标的选取为例，探讨中医临床疗效评价指标选取的思路和方法。

1 中医临床疗效评价指标选取的现状及问题

近十几年来，随着循证医学影响的逐步扩大，终点指标被越来越多地应用到中医临床试验中。终点指标一般是指对病人影响最大的、病人最为关心、与病人切身利益最为相关的事件，包括病人生存或死亡、残障水平或其他一些重要临床事件(如疾病复发等)，能够客观反映真、实正的干预效果，通常在大样本长期随访的临床试验中进行测量[1]。由于终点指标能够反映真正的临床结局，因此其结论具有很强的说服力。在国家“十五”攻关项目芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床实验研究中，就是采用了心血管终点事件作为观察指标，经过较长时间的干预、随访，得出芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的作用与肠溶阿司匹林相当的结论，获得了广泛的认可[2]。但终点指标发生率相对较低，需要消耗大量人力、物力、财力，一定程度上又限制了它的应用。替代指标包括实验室的生物学指标和症状、功能评价相关的指标[3]。它出现于真正临床结局之前，发生率较高，容易测量，因而可以节约时间和花费。为此，中西医临床研究多采用替代指标来评价干预措施对疾病临床结局的总体疗效。但是未经充分

验证的不恰当的替代指标则可能将研究结论引向相反的方向。1987年的心律失常抑制试验(CAST)，提前应用抗心律失常药以抑制心肌梗死后可能发生的心律失常，不仅没有改善疾病预后，反而明显增加了病人的病死率[4]。针对老年人进行的有关钙和维生素D的研究显示，虽然骨密度实际上无改变，但骨折危险率却降低约50%，提示了对于临床结局有效的干预措施，却不能对替代指标产生影响[5]。因此，在中医临床试验中如何正确地选择替代指标是今后提高中医临床试验效率，反映中医药治疗优势亟须解决的问题。

2 复方丹参滴丸美国食品药物管理局(FDA)Ⅲ期临床试验概况及启示

FDA是国际医疗药品审核权威机构，其严格的检测和评估是目前世界上最先进，最严格的新药评审机构。在美国等近百个国家，只有通过了FDA认可的药品和技术才能进行商业化临床应用。复方丹参滴丸美国FDAⅢ期临床试验采用循证医学所认可的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的试验设计，分别在全球91个国家/地区127个临床试验中心举行，约千名受试者和约500名研发人员参与了试验。在指标选取方面，复方丹参滴丸选取了布鲁斯平板运动试验条件下的最大运动耐受时间(TED)为主要临床疗效观察终点，以减少硝酸甘油使用量和降低心绞痛发作次数作为次要的观察指标。结果显示复方丹参滴丸在主要临床终点上表现优异，具有显著的量效关系，增加TED的作用显著优于安慰剂对照组和三七冰片拆方组。2016年12月，复方丹参滴丸美国FDAⅢ期临床试验顺利通过，使其成为全球首例完成美国FDAⅢ期临床试验的复方中药制剂，有力地证实了中医药的疗效，实现了中医药领域历史性的跨越与突破[6]。

目前，平板运动试验已经在国内外冠心病临床疗效评价中广泛应用，最大运动耐受时间这一血流动力学指标相对于ST-T改变等心电学指标而言，具有客观性更强且容易操作的优势。范维琥[7]在国际中西医结合心血管病学术会议上也曾明确肯定运动试验的临床意义。而在平板运动试验的多种方案中，复方丹参滴丸所选用的布鲁斯方案是应用最广泛的几种方案之一。在观察指标的设立方面，客观、公认、容易测量且能反映疾病本质及其表型的生物学指标则是复方丹参滴丸顺利通过美国FDAⅢ期临床试验的重要因素。临床研究如果能够采用这类指标，必将有力提升试验结论的说服力。

此外，复方丹参滴丸美国FDAⅢ期临床试验并没有选择需要长期随访观察的心血管终点事件作为观察指标，而是选择了TED、减少硝酸甘油使用量和降低心绞痛发作次数这种替代指标。如同第一部分所述及的那样，由于终点指标观察期长、花费大，而替代指标出现于真正临床结局之前，发生率较高，容易测量，因此可以缩短临床实验的时间，节省成本。而3个不同角度的多个替代指标的设立有利于更加全面地反映中医药复杂干预的综合疗效。这也启示我们在今后的中医临床试验中，从试验的可行性和社会经济学等角度考虑，在符合替代指标应用的条件下，可以优先选用几个合适的替代指标作为临床试验的观察指标。

3 中医临床疗效评价指标的选择

首先，由于不同疾病各有其特殊性，应依据疾病的特点选择合适的评价指标。例如对于精神病、绝经期综合征等非器质性疾病的临床试验，疗效评价指标可以选择由症状群组成的复合终点；如果所要研究的疾病属于恶性肿瘤或器官衰竭类疾病，那么观察指标应当着重关注生活质量和生存时间；如果干预的是西医学已经较为明确的疾病，如高脂血症，那么客观公认的与血脂相关的实验室指标是一定要优先考虑的。只有真正了解所观察具体疾病的特点，才能使所选择的指标与干预措施的优点相互协调，从而避免选择的指标无法真正反映干预措施的优势。

第二，作为中医药领域的临床研究其指标选择还应当体现中医特色与优势。目前中医药领域普遍认同的、能够体现中医学特色的指标是证候改善类指标。2002年卫生部《中药新药临床研究指导原则》中也提出将证候改善程度纳入评价中医证候的指标，证候改善程度的症状、体征则是采用构成证候诊断的主要症状和次要症状的分值来测量。不少学者也在证候标准化领域进行了大量研究。但截至目前，作为体现中医特色的证候指标仍存在很多问题，如某些疾病无证可辨、某些疾病强调证候改善缺乏实际意义等。真正被广泛应用到中医临床疗效评价还有很长一段路要走。在此期间，倘若撇开证候的改善，完全用西医的评价指标去评价中医疗效，长此以往必将不利于中医药事业的发展。然而，需要指出的是，中医学的特色不止辨证论治一个，体现中医特色的评价方法也绝不是仅有证候指标一种，那种认为辨证规范不解决，疗效评价指标中中医特色便不能提取出来的认识是不准确的。天人相应的整体观念就是中医学的另一个重要特点。临床中，在进行中医药干预后病人多种症状的减轻和自觉整体状态的改善就是中医学整体观念在疗效上的重要体现。复方丹参滴丸针对中医药复杂干预的优势从不同角度选取多个评价指标综合评价的方法也值得借鉴。因此在今后的疗效评价中，可以设立能够体现中医药综合治疗效果的指标，如多个观察指标包括病人满意度指标等。这与循证医学所要求的临床决策应兼顾病人的意愿和价值取向的要求相符合，不失为当前一条既能反映中医药疗效，又能体现中医学特色的方法。

第三，临床中很多疾病的病程较长，终点事件发生的频率较低，这种情况下大样本、长期的观察随访对很多中医临床研究而言缺乏可行性。如同复方丹参滴丸那样，在新药临床试验的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中采用可靠的替代指标作为主要疗效指标可以缩短临床试验的时间，节约成本。不可忽略的是，替代指标运用失败的教训是惨痛的。究竟该选择什么样的替代指标，选择几个替代指标是临床研究人员不得不面对的问题。在采纳某项替代指标时，除了优先选择客观性强，公认度高，容易测量的替代指标外，还应严格评价替代指标的替代效能并满足替代指标的应用条件：一是该指标必须与整个的临床结局有因果关系；二是他可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应[8]。此外，由于中医药复杂干预的特点，单一观察指标很难全面反映中医药的真正疗效和优势，应借鉴复方丹参滴丸的经验在临床试验中根据需要设立由主要观察指标和次要观察指标组成的指标集。但是主要指标和次要指标的设置并不是随意的。通常，主要指标是为主要目的提供最有关、可信的证据指标，往往只设立一个。它应当是相关研究领域已有的、公认的准则和标准，且能高效可信地反映临床疗效，具有临床意义，例如平板运动试验就是心血管领域一个公认度较好、临床意义明确的指标。次要指标与主要指标相对而言，主要是为试验目的提供相关的支持，或为次要目的观察而设立[9]。它通常是单纯的生物学指标，一般可以设置2～3个。

4 结 语

综上所述，复方丹参滴丸的重大突破给我们提供了经验，但中医临床疗效评价存在的许多问题并没有因此解决。中医临床试验评价指标的选取，应当首先从疾病特点出发，其次要体现中医学的特色和优势，并在条件符合的情况下优先选用替代指标，同时兼顾指标的客观性、公认性以及敏感度，建立由多个指标共同构成的综合评价体系以期较为全面真实地反映中医药干预的总体疗效。虽然替代指标的选择条件早已被提出，但遗憾的是实际操作中对这两个条件的把握并不十分容易。在今后的研究中，还应当进一步加大对替代指标使用范围、选择依据及替代机制的研究，以期改善当前指标选择混乱的现状，提高中医临床试验的质量，促进中医药事业的健康发展。