试论外感病邪与冠心病之间的关联

高嘉良段 练王 辉王 阶

冠心病归属于胸痹、心痛的范畴，除气滞、血瘀、痰浊等内伤因素[1]，外感病邪(如：寒邪、风邪、湿邪、温热之邪)对胸痹的发生也起着关键作用。现代研究发现多种病原体的感染可直接或间接地参与冠状动脉粥样硬化的过程。《中国心血管病报告2017》[2]中指出中国心血管疾病(Chinese cardiovascular disease，CVD)现患人数 2.9 亿，其中冠心病病人1 100万人。除传统的冠心病发病高危因素如吸烟、高血压、高血脂、糖尿病等外，有研究发现，感染因素同样干预冠心病的发病[3]。现代医学的感染过程与传统医学认为的外感病邪侵袭机体的过程有相似之处，都应引起重视。

1 外感病邪对胸痹的影响

外感病最早在《素问·热论》中记载：“今夫热病者，皆伤寒之类也”，认为伤寒是热病的总称。《伤寒论》则将外感病邪进一步总结为六淫之邪：风、寒、暑、湿、燥、火。清·吴又可在《瘟疫论》中提出“戾气学说”，对外感病的分类进行了补充。有学者对外感病因中的证候要素进行了提取[4]。现对与胸痹相关的外感病邪进行总结论述如下。

1.1 寒邪 《素问·举痛论》中提到外感寒邪可通过侵入背腧脉进而使心脏牵引作痛，然寒邪也可直中脏腑。《金匮要略》曰：“风寒积聚心脏……其人苦病心如啖蒜状……譬如蛊注”，强调了寒邪入心，心痛彻背。《诸病源候论》将寒邪内入称为“寒注”，“注者”即“住也”，可出现心腹痛、呕沫、爪青的症状，文中曰心痛“至冬则剧”，这与寒冷可兴奋交感神经[5]、加快心率及增加血浆黏稠度[6]、改变血液流变学指标有关。寒邪在外宜散，入心宜温通心阳，如《金匮要略·胸痹心痛短气病篇》中，提出了基础方——瓜蒌薤白白酒汤；同时提出了可治疗“连年积冷，冷冲上气”所致心痛的九痛丸。另外，“诸寒收引，皆属于肾”，研究证实可用补肾法治疗胸痹，如名老中医刘志明的“滋肾活血方”及陈可冀院士的“两补”的治疗方法均效果显著[7]。

1.2 风邪 风邪数变，走窜善行，脉络受风而滞阻，入里可致心痛，痛及后背，进展迅速。唐·孙思邈《千金翼方》曰：“风邪入心，心痛达背，背痛达心，前后心痛”。风邪既称为百病之长，又称为百病之始，易与它邪兼夹致病，如风邪与寒邪、湿邪合而为痹，若客于心则为心痹，《素问·痹论》曰：“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”，可出现喘气、心下胀满等症状。治疗胸痹、心痛时可酌情加用辛散行气祛风的药物以加强疗效，国医大师张志远擅长使用风药治疗胸痹，如创验效方羌威合剂等[8]，药物研究表明祛风解表药如羌活、防风等，具有扩管血管、改善循环、抗炎、抗血栓的作用，可延缓冠心病病情进展[9]。

1.3 湿邪 清·张璐《张氏医通》总结外感湿邪的诱因“或山岚瘴气、或天雨湿蒸、或远行涉水、或久卧湿地”。湿邪可直接影响心痛的发生，《素问·至真要大论》曰：“湿淫所胜……民病积饮，心痛，耳聋”，湿邪偏盛时，湿聚成饮，机体可出现心痛并伴随耳聋的症状；湿邪可伤及脾脏，脾旺则感于心，二者不仅可以通过经脉循行相互联系，《圣济总录·心痛门》中提出的“脾虚受病，气上乘心，故其为痛特甚”从五行相克相侮的规律也揭示了这个道理。对于湿滞心脉所致胸痹，国医大师路志正提出以“宣、化、渗”为治疗原则、分别从上、中、下三焦祛除湿邪的方法，这为我们开拓了治疗思路[10]。

1.4 温热之邪 温邪可逆传扰及心神，心神不安则可发为心悸。《温热论》曰；“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”。同时温邪“化热最速”，易化生火热之邪。《素问·刺热论》云：“心热病者，先不乐……热争则卒心痛”，心在志为喜，热邪先影响情志，当火热之邪过盛时，热争气逆，则可发为心痛。火热极则为毒，治疗时可适量配伍清热解毒的药物[11]，防止火热之邪过甚、气血阴阳俱伤等危急重症的发生。温热之邪所致温病被认为是多类传染病的总称，如流感、水痘等。以流感为例，研究显示，急性心肌梗死病人死亡的高峰期与流感的爆发情况相一致[12]；而在对肺炎使用大环内酯类药物的抗感染治疗后，心血管不良事件的发生率较前降低，这也是清热解毒理论的应用[13]。

2 感染对冠心病的影响

致病菌感染影响冠状动脉粥样硬化斑块形成的各个阶段[14]，途径如下： 慢性炎症反应[15]所致内皮损伤、功能障碍；促进血小板聚集、影响血栓形成、导致血管管腔狭窄；影响与冠心病相关的代谢因素如：血脂、血糖、血压等。目前更多学者倾向性认为，这个过程是多种微生物的共同作用[16]，即病原体负荷或感染负荷，而非单一致病菌的作用[17]，现就相关病原体的作用机制进行分类论述如下。

2.1 病毒类感染 有研究显示巨细胞病毒(cytomegalovirus ，CMV，疱疹病毒组DNA病毒)的抗原抗体反应是长期免疫应答的标志[18]，该病毒的活化与高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平呈正相关[19]，这种联系较早出现在器官移植后的排异反应中。一项纳入了12项研究的Meta分析显示，对790万带状疱疹或携带带状疱疹病毒的病人进行了28年的追踪调查，发现带状疱疹病毒感染可侵犯血管内皮细胞及平滑肌细胞，影响全身炎症、引起血流动力学变化[20]，并且水痘带状疱疹病毒可以直接从神经元迁移到冠状动脉系统，进而引起局部炎症反应、阻塞血管，导致冠状动脉缺血[21]，加速动脉粥样硬化。

除CMV外，艾滋病即获得性免疫缺陷综合征(HIV)病毒感染也与冠心病发病紧密相关，一项关于189例艾滋病病人及26 142例非艾滋病病人的调查研究显示，HIV病人在接受核苷类似物和蛋白酶抑制剂治疗中会出现代谢因素[22](血脂、血压、血糖等)异常的比例升高，急性心肌梗死发生的比率也出现升高。其作用机制[23]与病毒直接浸润内皮细胞或病毒间交叉感染引起的血小板聚集、抑制纤维蛋白溶解、内皮功能障碍、动脉炎症有关，因此可增加患心血管疾病的风险[24-26]。

除上述病毒种类外，流感病毒也可能通过增加血浆细胞因子、降低高密度脂蛋白水平等影响粥样硬化的进程；肝炎病毒系列可能对粥样硬化的过程也有影响。是否还存在其他与冠心病发病相关的病原体仍需进一步的研究来证实。

2.2 细菌、衣原体类感染 早在1995年，有学者发现：幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)与肺炎衣原体的感染可提高冠心病的发病率[27]。研究证实其作用机制如下：Hp感染可增加胃液pH值，降低抗坏血酸水平[28]，导致叶酸吸收减少，阻碍甲巯氨酸合成酶反应，增加血液中同型半胱氨酸浓度，可直接损伤血管内皮细胞；同时会导致血脂代谢受损，出现高密度脂蛋白数量的下降[29]、低密度脂蛋白及总胆固醇水平的升高[30]；Hp感染同时可影响肠胃糖类吸收，以及相关代谢激素(胃泌素、生长激素)的释放，进而达到对血糖水平的调控。

研究显示，血清肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae，CPn )与人体内分子产生的分子拟态可以促进炎症反应的产生[31]，升高炎症标志物白介素-6(IL-6)、hs-CRP[32]及炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)[33]；同时CPn能够引起内皮细胞衍生的可溶性因子刺激中膜平滑肌细胞的增生[34]，而心血管疾病的患病率正随着血管壁内膜-中膜的增厚而提高[35]；并且研究显示CPnIgA及IgG阳性病人血清三酰甘油较对照组指标水平升高，且出现高密度脂蛋白胆固醇水平的下降，这种脂质代谢的紊乱可间接促进冠状动脉粥样硬化斑块的形成[36]。

相关研究发现，部分牙周菌病原体可存在于粥样斑块内部[37-38]，通过参与特定的先天免疫信号通路，升高内皮黏附分子和TNF-α水平，前者通过捕获单核细胞[39]诱导慢性炎症[40]，后者一方面可以促进平滑肌细胞基因转化[41]、增加内皮细胞的通透性[42]；另一方面可以激活分泌型磷脂酶A2(Secretory phospholipase A2，sPLA2)[43]，sPLA2通过促进低密度脂蛋白转化为S-LDL[44]，升高载脂蛋白B[45]，增加动脉壁内膜层脂蛋白结合[46]，研究发现小鼠感染牙周坦氏菌时，其血液三酰甘油及总胆固醇水平显著升高，动物造模实验也证实了牙周菌感染可影响血脂的代谢[47]。同时研究发现，在对2型糖尿病伴牙周炎的病人进行牙周基础治疗后，其糖化血红蛋白水平显著降低，血糖代谢改善明显[48]。

2.3 肠道菌群失调 人体内的正常菌群失调及细菌移位同样会对冠心病产生影响，如肠道菌群失调症。肠道菌群紊乱[49]可通过影响机体的胆碱代谢、氧化应激、炎症反应等机制直接促进动脉粥样硬化的发展。同时，肠道菌群[50]与冠心病发病的多种高危因素有关，可通过影响脂肪、脂质代谢[51]或诱导慢性炎症[52]等途径完成对血脂及肥胖因素的调节。也有研究发现：肠道菌群失调可引起胰岛细胞功能损伤及胰岛素抵抗，导致血糖代谢功能受损[53]；同时可使多巴胺、去甲肾上腺素等血管活性激素水平下降，影响血压的调节[54]，进而影响冠心病病程。

3 小 结

有研究对635例冠心病病人进行回顾性分析，发现冠心病病人医院感染发生率为13.2%[55]，感染因素同时影响着冠心病的预后。数据显示呼吸道感染[56-57]可提高老年冠心病病人心血管事件的发生率及全因死亡率。无论传统医学的外感病邪，还是现代医学的感染病理论，都与冠心病发病联系密切，这引发了我们的思考：“虚邪贼风，避之有时”，外感病邪是发病的重要外因，避免接触是首要原则；积极防治感染，包括院内有创性操作(如：穿刺置管、引流)后的护理及抗感染，同时也要注意避免因抗生素的不当使用引起二重感染或细菌耐药，避免因感染导致冠心病及其他心血管不良事件的发生。

中医药可治疗外感病邪致病，也可治疗与冠心病相关的病原体感染，如单味药黄连、大黄、连翘等具有较强的抑菌作用[58]，中药黄芩具有抗多种病毒、细菌的作用[59]，部分中药具有改善细菌耐药性的功能[60]。研究发现黄花蒿提取物——青蒿素除治疗疟疾的作用外，对改善心律失常也有作用[61]。如果可以通过对外感疾病及感染性疾病的早期治疗实现对冠心病发病的干预，将为冠心病的预防预后提供新的思路，但这其中感染因素发挥作用的具体条件或者具体的作用靶点或者是否可以提前预防等尚未可知，有待我们更深入的研究。