脑白质病变与认知障碍关系研究进展

张亚苹，何金婷，徐忠信

(吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033)

WML(脑白质病变)是常见的脑部损害，是小血管疾病的标志，随年龄增长，发病率增加，可以无明显临床症状[1]。研究表明WML引起认知障碍，促进轻度认知障碍的进一步恶化[2]。目前中国是世界上老龄化最严重的国家，与老龄化相伴的认知障碍疾病如AD、血管性痴呆等，已成为老年人认知衰退的主要原因。为进一步研究WML在认知障碍相关疾病中的作用，本文就WML与认知障碍相关性作一综述。

1 WML概述

WML于1987年被首次提出[3]，现在也被称为leukoaraiosis(脑白质疏松症)。在计算机断层扫描(CT)中呈低密度漫射区，在核磁共振成像(MRI)的T2序列及FLAIR序列呈高信号区[4]。基于病原学和组织病理学证据，Kim,MacFall和Payne 认为WML在MRI中应分为缺血性和非缺血性，包括PVHs(脑室周围白质高信号)和DWMHs(脑深部白质高信号)。缺血性PVHs的病变长度为3-13 mm，主要损害长纤维束。病变小于3 mm为非缺血性PVHs，对认知功能无影响。缺血性DWMHs的病变长度大于13毫米，有时可累及半卵圆中心区，损害长纤维束。病变小于4 mm为缺血性DWMHs，主要损害皮质-皮质的连接，包括弧形的u型纤维，破坏额叶皮层的完整性，影响执行功能[5]。

2 WML病因与发病机制

2.1遗传因素Ganguli等人已经表明，WML有遗传性[6]。有病例报道，常染色体显性遗传成人型脑白质营养不良(ADLD)系编码核纤维层蛋白B1的LMNBl基因(定位于染色体5q23．2)重复变异引起[7]。常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)与19号染色体短臂Notch3基因突变有关[8]。染色体显性遗传的弥漫性脑白质病变合并球状轴索(HDLS)是CSFlR基因第20外显子C．2563C>A(P．P855T)错义突变导致[9]。

2.2高血压、糖尿病因素大量研究证实,高血压与WML有关[5]。Soriano等人发现高血压对DWMHs影响更显著，与PVHs的严重程度无相关性[3]。高血压引起纤维透明样物质替代小动脉平滑肌细胞，血管管壁增厚、狭窄，导致灌注区发生腔隙性脑梗死及深部白质缺血性脱髓鞘[10]。长期血糖升高导致大中动脉粥样硬化,脑局部发生低灌注,持续脑灌注不足损害颅内小血管，导致WML[11]。

2.3LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)因素Yamawaki等人发现，LDL-C水平与WML严重程度呈负相关[12]。但高胆固醇血症显著增加WML患者的认知障碍风险[13]。

2.4吸烟因素与对照组相比，吸烟组白质病变弥散张量成像(DTI)的平均扩散率显著增高。戒烟时间越长，平均扩散率和各向异性分数值越低。吸烟可能影响脑白质完整的显微结构，戒烟可以恢复受损白质[14]。

3 WML病理机制

3.1低灌注损伤WML是小血管疾病(SVD)的一种表达[9]。由小穿支动脉和小动脉硬化引起，脑白质是动脉边界区，因动脉吻合不充分，易出现低灌注损伤[1]。特别是脑室周围白质，供血动脉为射孔动脉,易出现低灌注，导致血流动力学紊乱,血管壁增厚,血管狭窄，重复的缺血缺氧引起炎症反应，生成蛋白酶和自由基，顺向分解髓磷脂，产生WML并不断扩散[15]。对此，有学者做了更深入的分子学研究，郎飞氏结是一个精密的细胞外基质蛋白聚糖组合，神经束蛋白- 186聚合在节点,然后在节侧区、轴突连接处发展,即轴突细胞骨架支架定向导航神经束蛋白-155、接触蛋白、接触素相关蛋白(现在被称为CNTNAP1)在节侧区形成复杂的三维分子结构，保持轴突离子通道的正常分布和跳跃式传导功能[16]。脑缺血损伤时，通过旁分泌途径分泌的炎症分子或其他信号分子，借助离子梯度的改变到达受损白质区，打乱轴突分子微畴顺序,破坏轴向粘连和营养信号，损伤轴突及节侧区的正常结构，导致轴突丧失传导功能[17]。

3.2炎症反应脑白质缺血缺氧性炎症反应是引起WML发生发展的重要机制之一，炎症反应特点是白质内星形胶质细胞和小胶质细胞反应性增生，通过促炎NF-kB通路促进炎症因子的表达，星形胶质细胞较小胶质细胞在缺氧环境中更容易释放炎症因子，导致相关轴突退化、脱髓鞘，破坏白质完整性[18]。Nagai等人研究表明血清白介素-6、肿瘤坏死因子- alpha与缺血后病理学有关，白介素-6水平与脑室周围和深部白质病变有显著相关性[19]。

3.3血脑屏障破坏关于脑皮质缺血性白质损害的研究表明，大量的WML与血脑屏障的破坏有关，蛋白质和细胞因子等大分子通过破坏的血脑屏障渗透到血管、血管周围的空间和神经组织中，造成白质损害[5]。

3.4维生素D缺乏最近研究表明，维生素D缺乏可导致白质脱髓鞘[20]。血清中25-OHD水平下降时会中断前额皮质神经回路[21]。

4 WML影像学检查及量表信度评估

4.1弥散张量成像(DTI) DTI可以测量组织中水分子的扩散率，在没有物理边界约束的区域内，如脑脊液，水分子在各方向运动是随机、均匀的，所以扩散是各向同性的，与脑脊液相反，病变白质中水分子运动受平行方向纤维的限制，扩散是各向异性的，因此DTI测量参数随白质微结构的降解而变化，在评估WML和认知功能障碍之间的关系时DTI比常规MRI更敏感[22]。

4.2磁共振波谱(MRS) 一种非侵入性技术，通过检测代谢物浓度观察体内的代谢和生化变化，评估WML患者的病理变化，研究发现，MRS可以预测认知能力的下降和轻度认知障碍的进展，是研究WML发病机制和病理变化的有力工具[23]。

4.3葡萄糖代谢率(CMRglu) 一种生物标记技术，使用动态18-氟代脱葡萄糖作为示踪剂，利用PET,探测脑内干扰葡萄糖消耗的影响区域和功能活动变化，进行三维定量，使用合适的重建算法,得到18-氟代脱葡萄糖代谢率与认知功能之间的相关性，研究证实额叶执行功能和CMRglu呈负相关，这表明CMRglu可预测WML的严重程度，提示WML病理机制[24]。

4.4WML量表信度评估王拥军等人对临床常用的ARWMC、Fazekas、改良Scheltens、Ylikoski 4个量表分别进行信度评估，发现ARWMC量表重测信度好，但项目定义复杂、模糊，评定费时；Fazekas量表省时，简单，用于多中心、大样本的研究，对WML进展的纵向观察意义不大；改良Schelten同时评价WML的大小、部位、及数目，用来观察WML的进展及与临床表现的关系；Ylikoskili量表项目明确、清晰，适用多中心研究，评估费时[25]。

5 WML与认知障碍

我国是世界上老龄人口最多的国家，达1.2亿以上，认知障碍在我国发病率高，大于65岁老年人痴呆的患病率为5%-10%，而且还在快速增长[26]。

WML引起认知障碍，主要表现为记忆力和执行能力受损。白质束决定信号的传导速度，负责传输和控制信号，认知功能的实现依赖白质束对神经信号的有效传导能力[27]。现关于WML与认知障碍发生机制是WML直接干扰神经元信号传导速度和保真度，中断信号形成的网状传递连接，破坏信号网的完整性，最终导致认知障碍[28]。有研究认为WML对认知的影响是间接的，WML导致额叶皮质萎缩继发引起认知功能损害[29]。

WML与认知障碍关系与WML的体积、患者的年龄、教育程度具有相关性。对WML体积和认知功能之间关系进行定量分析，发现WML体积与认知能力呈负相关[30]。小白质病变不会影响认知功能，WML需要超过阈值体积才可以引起认知障碍[31]。随年龄增加，WML与认知障碍相关性增加，但年龄不是决定性致病因素，因为认知障碍有病因异质性，WML有遗传性[5]。在较低的教育群体中，重度WML与MCI(轻度认知障碍)、痴呆风险的增加有显著的相关性，但在高等教育组中没有[32]。

临床上一旦出现认知障碍，胆碱酯酶抑制剂及美金刚等药物的治疗仅延缓其发展，不能逆转该病程。WML作为引起认知障碍的危险因素，预防是关键。有研究强调ASK1(凋亡信号调节激酶1)会干预和阻止WML进展，延缓认知障碍的临床恶化，是治疗认知障碍的潜在靶点[33]。Sufcient omega-3 PUFA(多不饱和脂肪酸)通过环氧酶和脂氧合酶催化生成前列腺素、血栓素,白细胞三烯起到抗炎,抑制血小板聚集,改善内皮功能,稳定斑块等作用，通过控制炎症反应，阻止WML发生，干预认知障碍发展[34]。

现临床对认知障碍无明确治疗方案，积极控制WML危险因素，筛查早期认知障碍，延缓临床症状恶化，提高患者生存质量，具有重要意义。