多发性骨髓瘤序贯双次移植2例并文献复习

赵致佳，张 旗，薛祖光，李 莉，张丽娜，王晓波

(大连医科大学附属第二医院 血液科，辽宁 大连116023)

多发性骨髓瘤(MM)是发生在造血系统的一种浆细胞克隆性增殖性疾病，位居血液系统恶性肿瘤的第2位[1]，虽然近年来新药不断涌现，但目前自体造血干细胞移植仍处于不可取代的地位，尤其在高危骨髓瘤中，序贯的双次移植可明显改善患者的生存[2-6]。现将本中心近期两例高危多发性骨髓瘤序贯双次自体移植患者报告并文献复习如下。

1 临床资料

耿某，女，47岁；以“左侧臀部疼痛伴左侧近端外侧麻木8月余”为主诉入院。患者8月前无明显诱因出现左侧臀部疼痛，于大连某医院行增强核磁共振提示左侧髂骨内占位病变，考虑为恶性；骨盆内各组成骨异常信号灶。既往10余年前出现“肾性高血压”，自述已治愈，监测血压正常，监测肌酐100-130 μmol/L间。病初入院查体阳性体征：左侧臀部可触及一肿物3 cm×4 cm，质韧，活动度差，边界不清，左侧骶髂关节处、腰椎第4、5棘突压痛(+)。PET-CT：左侧髂骨可见溶骨性骨质破坏并软组织肿块形成，病变累及范围约8.6 cm×7.3 cm×6.8 cm，软组织可见不均匀FDG摄取，SUVmax：7.1，其内可见少许片状骨性密度影，左侧骶髂关节可见受累，病变与周围软组织分界欠清，左侧臀中肌、臀小肌及髂腰肌可见受累。T1、T6、T9-T12、L3、L4椎体边缘可见多发局限性点状骨质破坏，相应部位未见明确FDG摄取。血常规:WBC 4.30×109/L、NEUT 2.82×109/L、HGB 84.00g/L、PLT 153.00×109/L；肝生化:白蛋白35.3 g/L,球蛋白43.6 g/L，LDH增高，β2-MG 8.0 mg/L；肾功:Urea 7.62 mmol/L、Cr 113 μmol/L；免疫球蛋白提示IgA升高为 26 g/L；免疫固定电泳:IgA-κ 阳性；蛋白电泳:M蛋白37.4%，绝对计数29.4 g/L。左侧臀部肿物穿刺活检：符合浆细胞瘤；免疫组化：表达CD38，CD138，CD56；骨髓细胞学：骨髓瘤细胞42%；骨髓FISH:del(17p)、del(13q)。根据上述结果诊断：多发性骨髓瘤伴髓外浸润 IgAκ型;ISS分期Ⅲ期;DS分期ⅢA期(侵及左侧髂骨及左侧臀中肌、臀小肌及髂腰肌)(高危)。给予PAD(硼替佐米、阿霉素、地塞米松)方案诱导4疗程后给予左侧骨盆局部放疗，复查免疫固定电泳阳性，免疫球蛋白IgA值正常，贫血纠正，骨髓流式细胞学评估骨髓微小残留病(MRD)4.2×10-3，疗效评估为非常好的部分缓解(VGPR)，于第5疗程给予含高剂量环磷酰胺联合G-CSF 5 μg/(kg.d)方案动员采集干细胞。于2017.04.24行第一次自体造血干细胞移植(预处理方案马法兰 200 mg/m2)，疗效评估：免疫固定电泳IgA(+)κ(±)，骨髓MRD<1×10-4，左侧骨盆包块缩小，提示VGPR，遂于2017.07.23第二次行自体造血干细胞移植(预处理方案：硼替佐米联合马法兰140 mg/m2)，疗效评估：免疫固定的电泳IgA(-)，IgG(±)，κ(±)，λ(±)，骨髓MRD<1×10-4；PET-CT提示肿物部位无摄取，病情评估为完全缓解(CR)。两次移植正常造血均于干细胞回输后第九天开始植入，无严重感染发生。第二次移植后三个月开始进入RVD方案的维持治疗(来那度胺每天10毫克口服21天，硼替佐米1.3 mg/m2每二周一次)，病情始终处于CR。

张某，女，57岁；以“发现贫血1年余，腰部疼痛1月余”为主诉于2017年7月入院。患者入院前1个月因腰痛、腰椎骨折，于大连市某院行腰5椎体成形术；入院阳性体征：被动体位，腰椎压痛明显。病初血常规:WBC 3.93×109/L、HGB 61.20 g/L、PLT 147.00×109/L；肝生化：LDH 正常，白蛋白 26.90 g/L，β2-MG 5.09 mg/L；肾功：Urea 7.03 mmol/L、Cr 96.29 μmol/L；免疫球蛋白IgA升高 50.10 g/L，免疫固定电泳：IgAκ(+)；游离轻链测定:FLC-κ 1690.000 mg/L、FLC-λ 9.390 mg/L；电解质:Ca2+2.48 mmol/L；乙肝病毒DNA <5.0E2 IU/ml、HBsAg 7619.000 COI。骨髓细胞学：骨髓瘤细胞占26%。骨髓FISH结果回报：1q21、TP53(17p13.1)、MAF(16q23)、CCND1(11q13)基因位点均为扩增阳性；RB1(13q14)、D13S319(13q14.3)基因位点均为缺失阳性；IGH基因(14q32)位点重排阳性；IGH/FGFR3基因t(14；4)位点融合阳性。CT肋骨重建示：双侧多个肋骨、多个胸椎、胸骨及下颈椎密度不均，结合病史考虑符合骨髓瘤改变；双肺下叶局限性间质纤维化改变。腰5椎体压缩性骨折。综合病情诊断：多发性骨髓瘤 IgAκ型； ISS分期为Ⅱ期；D-S分期为Ⅲ期A组(高危)。给予PCD(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)方案诱导化疗4疗程，复查血免疫固定电泳：IgA(-)κ(-)，骨髓微小残留检测MRD<1×10-4，疗效评估提示CR。给予高剂量CTX联合G-CSF5 μg/(kg.d)采集干细胞，2017.09.19行第一次自体造血干细胞移植(预处理方案：硼替佐米联合马法兰200 mg/m2)，疗效评估CR；2017.12.11行第二次自体造血干细胞移植(预处理方案：马法兰140 mg/m2)，疗效评估仍为CR。双次移植期间无严重感染，造血功能正常恢复。现硼替佐米每两周方案维持治疗中。

2 讨论

多发性骨髓瘤患者近年来生存期已经有了很大改善，美国CIBMTR数据库(2012-2013)显示MM生存期已经延长到6.9年，患者生存延长得益于一些靶向性药物的出现(蛋白酶体抑制剂，血管免疫调节剂，单克隆抗体等)，随着多发性骨髓瘤治疗新药的不断涌现，高剂量化疗序贯造血干细胞移植(HD-ASCT)的地位受到一定程度挑战[7,8]。但多项大型临床研究仍然证实在新药时代造血干细胞移植对适合移植初治骨髓瘤患者具有明显生存获益。同时也证实治疗反应的深度和MRD水平对MM预后有明显影响[9]。

高危型骨髓瘤是治疗的难点，在梅奥医学中心骨髓瘤分层及风险调整治疗(Mayo Stratification of Myeloma And Risk-adapted Therapy，mSMART)中[10]，将高危初治骨髓瘤定义为至少伴有dep(17p)、t(14；16)、t(14；20)之一和(或)基因表达谱(GEP)高危,而在IMWG发布指南推荐ISS Ⅲ期同时伴有至少一项高危细胞遗传学异常[del(17p)、t(4；14)、t(14；16)]和(或)LDH升高，这部分患者对新药反应不佳或者缓解后短期内疾病进展复发，生存期短。新药诱导治疗后进行自体造血干细胞移植其目的在于加强缓解的深度，进一步清除微小残留病变，对于移植候选者[1]，建议采集足够2次移植所需的干细胞量。若第1次移植后获得CR或VGPR者，可不考虑序贯第2次移植；若首次移植后未达VGPR，可序贯第2次移植。对于高危患者来说，他们可能更能获益于双次移植。序贯第2次移植一般在首次移植后6个月内进行，序贯移植包括双次自体移植或自体移植序贯异基因造血干细胞移植，因异基因移植治疗骨髓瘤仍存在争议，所以目前国际大多采取序贯双次自体移植。

在2018年12月份召开的美国血液年会(ASH)上，关于造血干细胞移植，Cavo教授团队汇总欧洲三项III期研究(GIMEMA MMY-3006,PETHEMA/GEM,HOVON65MM/GMMG-HD41)[11-14]的10年随访数据进行回顾分析，比较新诊断骨髓瘤患者(NDMM)经过硼替佐米的三药方案诱导治疗后进行单次ASCT (ASCT-1,n=501)与序贯ASCT (ASCT-2,n=408)的长期生存获益(中位随访117个月)。与ASCT-1相比，序贯移植(ASCT-2组)显著延长NDMM患者的无进展生存期(中位PFS：46.6个月vs 37.7个月，HR 0.76，P=0.001)和总生存期(中位OS：未达到vs 94.1个月，HR 0.69，P<0.001)。进一步对亚组进行分析，结果显示无论是细胞遗传学标危还是高危患者，接受ASCT-2较ASCT-1治疗均能延长PFS及OS(标危患者 PFS:HR 0.74，P<0.05,OS:HR 0.68，P<0.05;高危患者 PFS:HR 0.67，P=0.032,OS:HR 0.54,P=0.004)。尤其在预后分层高危组的患者中，ASCT-2较ASCT-1带来的PFS及OS获益尤为显著(PFS:HR 0.71,OS:HR 0.58)，而且序贯移植较单次移植并没有增加死亡风险。

在移植后的维持治疗药物选择方面，含来那度胺的维持治疗适应症在欧美已经获批[15-17]，GIMEMA研究提示含来那度胺的维持治疗可使总生存期延长2.5年。Myeloma-XI研究也显示来那度胺维持治疗的获益性非常明确。高剂量马法兰加干细胞移植后加用来那度胺维持中，在年龄≤65岁的多发性骨髓瘤患者中可显著延长无进展生存期和总体生存期。另外对于一些高危骨髓瘤患者，硼替佐米每两周的维持治疗也可延长生存，本次ASH会议中伊沙佐米的维持也有相关获益的数据证实。

我们报告的两例患者评估均为高危患者，例如存在TP53异常或者髓外浸润、乳酸脱氢酶升高、ISS分期3期等，常规新药诱导治疗虽然很好改善病情，但获得长期生存必须进一步消除微小残留病变，加强缓解深度，我们采取序贯双次自体移植，两次移植过程中造血植入均在移植物输入后第9天开始，未发生重症感染，移植过程顺利。两个患者移植后至今随访12-19个月，现硼替佐米及来那度胺维持中，目前评估病情仍处于CR状态。序贯自体外周血干细胞移植是治疗多发性骨髓瘤尤其是高危患者的有效手段，患者具有较好的耐受性和安全性，对于延长高危患者的生存具有显著意义，值得临床进一步推广。