桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的诊疗进展

邬一军 朱敏洁 田赫迪

桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）是最常见的自身免疫性疾病之一，亦被称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎。1912年日本医生Hakaru Hashimoto发现HT并进行了描述，其好发于30～50岁女性，是引起原发性甲状腺功能减退症的最常见原因[1]。甲状腺癌是最常见的内分泌系统肿瘤，根据肿瘤起源或分化差异，又以甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最为多见，占90%以上，但其病程发展相对缓慢[2]。早在1955年，Dailey等[3]首次报道了HT与PTC之间的关系，此后的半个多世纪众多学者对HT与PTC之间的相关性进行了系统的深入研究。本文结合笔者多年的临床经验，并参考近10年文献资料，就HT合并PTC的流行病学特征、发病机制、诊断、治疗和预后作一述评，以供临床参考。

1 流行病学特征

目前，HT的年发病率为0.3‰～1.5‰[4]，这主要是依据手术后病理学检查结果的统计，而实际的HT发病率应远远高于这个数字。根据美国营养及健康普查数据，如果以甲状腺过氧化物酶抗体及球蛋白抗体等生化指标作为诊断标准，HT的患病率可达46‰，其中女性的患病率为男性的8倍[5]。1987年Ott等[6]指出HT合并PTC的发病率为0.5%～23%。此后关于两者合并发生的报道数量持续增加，但不同报道间发病率差异较大，目前的研究更着眼于HT与PTC的发生是否具有相关性。2017年有学者对多个国家的5 312例HT患者进行分析，其中9.03%伴有PTC，与正常人群的PTC发生率（7.05%，2 236/31 708）相比有统计学差异，并且女性HT患者较男性更易并发PTC（3.9∶1）；此外，该研究还发现在11 155例PTC患者中18.9%伴有HT，与正常人群的HT发生率（8.23%，894/10 862）相比有统计学差异，并且女性PTC患者较男性更易伴发HT（4.8∶1）[7]。随后的大量研究同样发现两者发病有一定的相关性。对于HT患者，伴发PTC的比例高于其他类型甲状腺恶性肿瘤和良性甲状腺疾病，有循证医学研究提示HT合并PTC、其他类型甲状腺恶性肿瘤以及良性结节的发病率分别为40.5%、7.9%、21%，其结果差异有统计学意义，PTC患者术后回顾发现合并HT的发生率亦相对较高[8-9]。

2 发病机制

自Virchow[10]于1956年提出慢性炎症是癌症起源以来，该理论在诸多疾病中已得到证实。到目前为止，HT与PTC之间分子水平的关联机制仍未明确。可能的基因分子学假说包括：（1）p-Akt（磷酸化的蛋白激酶B）在甲状腺癌组织和甲状腺包膜侵袭区域表达增加，PI3K/Akt途径在HT和甲状腺癌这两种密切相关的疾病中起重要作用[11]；（2）RET/PTC基因重排同时存在于PTC与HT的滤泡细胞中，它可能是炎症或肿瘤进展的早期改变[12]；（3）已被证明丝/苏氨酸特异性激酶基因V600E（BRAFV600E）发生基因突变与PTC的发生、发展及预后密切相关[13]。在对204例患者的研究中发现，HT合并PTC将导致BRAFV600E基因突变率减低，并对甲状腺癌的预后产生影响[14]。从免疫学角度来看，PTC的免疫机制包括依赖或不依赖免疫反应的两种复杂过程，而HT作为一种甲状腺的自身免疫性疾病，与免疫过程有着紧密的联系，其中包括肿瘤的免疫监视作用。PTC的特点为生长缓慢及淋巴转移，这可能与甲状腺癌中的淋巴细胞浸润相关，这种淋巴细胞浸润或许会诱发HT的产生。PTC中存在B细胞浸润时常获得良好的预后，B细胞浸润在甲状腺癌细胞间，以甲状腺球蛋白（TG）和甲状腺过氧化物酶（TPO）为主要的靶抗原，产生TGAb和TPOAb。在甲状腺炎的小鼠实验中发现，TG和TPO似乎介导了CD8＋T细胞的细胞毒性反应[15]。同时，在HT患者的甲状腺细胞中有淋巴细胞的浸润，会导致免疫豁免或者免疫监视减弱，因此甲状腺细胞出现异常增殖时常不能获得抑制，易出现甲状腺癌[16]。总之，现有的研究并不能完美地解释PTC与HT的分子相关性，HT患者由于甲状腺自身长期的特异性免疫反应可能发展成为PTC，而PTC患者中存在的抗肿瘤免疫性使HT等自身免疫性疾病得以发生和发展。

3 诊断

3.1 检验和影像诊断 诊断主要是依据甲状腺相关的检验指标以及超声的特异性影像学表现。TGAb和TPOAb是诊断HT的特异性指标，其检验的灵敏度分别为90%和74%[17-18]。PTC患者血清甲状腺功能等一般在正常范围内，少数会有促甲状腺激素（TSH）水平的变化，但不特异。HT特征性超声的表现为受累腺体呈弥漫性改变，具有广泛低回声，内部存在网格状强回声。PTC特征性超声的表现为微小钙化、低回声、边缘不规则、纵横比＞1、血供丰富等[19]。合并HT会影响PTC的正确诊断，原因是：（1）HT表现的弥漫性改变以及甲状腺腺体网格状强回声，有时很难与甲状腺多发结节鉴别；（2）HT甲状腺腺体的回声不均，增加了甲状腺结节良恶性的鉴别难度，易造成误诊；（3）HT合并PTC常伴有多灶癌的发生，不仔细鉴别容易引起漏诊。

3.2 细胞和组织病理学诊断 细针穿刺细胞学（FNAB）由于操作简便和高灵敏度在诊断甲状腺病变中发挥了重要作用，通过FNAB涂片，HT与PTC均可以由特征性的细胞改变得以确诊。HT诊断主要是依据嗜酸性细胞，即淋巴细胞/浆细胞浸润甲状腺滤泡[20]。PTC诊断主要依据乳头状结构、核内包涵体、毛玻璃样核、核沟、多核巨细胞、砂粒体等。Kumarasinghe等[21]指出在HT病变的基础上出现上皮细胞增多，细胞核拥挤，细胞严重异型性及细胞间结合力破坏等现象时更应该倾向于合并肿瘤的诊断。对HT合并PTC患者进行FNAB检查时，需要考虑到两种疾病合并对穿刺准确性带来的影响：（1）HT常伴有甲状腺质地改变及多发结节，难以准确穿刺到病变部位，容易漏掉甲状腺隐匿癌和微小癌；（2）HT合并PTC常有多发结节及多灶癌的特性，需考虑到FNAB假阴性的可能，必要时需结合超声影像，多次、多针穿刺，以免漏诊。组织病理学是诊断HT合并PTC的金标准，这需要粗针穿刺来获得。HT的病理表现为存在弥漫性淋巴细胞浸润，出现生发中心，细胞胞质嗜酸性变伴核增大（Hurthle细胞），正常滤泡细胞破坏等。HT合并PTC的组织病理学表现为细胞核不规则的轮廓扩大或拉长，核质比例增大，出现核沟和假的包涵体，染色质减少或染色质边缘化，其组织移行带间常出现以下病理表现：弥漫的淋巴细胞浸润→上皮细胞增生→不典型增生→甲状腺癌巢[22]。

4 治疗

绝大部分HT患者可以随诊观察。若病情逐渐加重，可尝试抑制自身免疫的方法，如补充硒元素等。若HT导致甲状腺功能减退则需行甲状腺素补充治疗。HT合并PTC诊断明确时需手术治疗，治疗原则主要依据甲状腺癌的治疗指南，术中行快速冷冻病理学检查确诊。临床应依据肿瘤大小、数量、性质、位置及有无淋巴结转移情况来制定手术方式：（1）单侧肿瘤，肿瘤大小≤1cm，可行单侧腺叶+峡部切除术；（2）单侧肿瘤，若＞1cm或合并对侧良性结节，可行全甲状腺切除术；（3）双侧肿瘤须行全甲状腺切除术；（4）常规加行喉前淋巴结和患侧Ⅵ区淋巴结清扫术；（5）若发现侧颈淋巴结转移，则需行全甲状腺切除+中央区+患侧颈淋巴结清扫术。鉴于HT合并PTC本身的特殊性，如甲状腺弥漫性肿大产生压迫症状、多发结节、多灶癌、隐匿性癌等特点，以及术后残余结节仍易形成新的癌灶而导致再次手术等，术者在术前需和患者充分沟通，告知HT对PTC所致影响，并根据术中实际情况选择合适的手术方式。

由于HT患者甲状腺体积较大，组织脆硬，术中容易引起出血和组织残留，因此操作过程中需要仔细轻柔，注意钳夹手法并及时止血，同时注意保护喉返/喉上神经以及甲状旁腺。对于一侧腺叶切除的患者，由于HT病情程度的变化会引起残留甲状腺功能的不稳定，故需要长期复查甲状腺功能来调整甲状腺激素的补充剂量。

5 预后

研究表明，PTC在合并HT的情况下，肿瘤会更易呈多灶性生长，单个肿瘤的体积往往较小，因而不易造成包膜侵犯、淋巴结转移和远处转移，上文提及的HT是PTC的一个保护因素在此得以印证[23]。Moon等[24]荟萃分析了71项已发表的研究成果，结果显示PTC伴发HT与肿瘤的局部侵犯、淋巴结转移和远处转移以及复发成负相关。而Ye等[8]采用logistic回归分析甲状腺癌预测因子，统计2 052例甲状腺癌患者的T3、T4、TSH、TG和TPO，发现HT使患甲状腺癌风险增加，但和肿瘤包膜侵犯、淋巴结转移、血管转移等无显著相关性。一项针对PTC患者的前瞻性研究中，在肿瘤完整切除的基础上对其进行24～120个月的随访，结果显示HT和PTC的复发无关[25]。因此，HT对于PTC预后的影响尚有争议。

6 小结

参考目前的研究报道，HT与PTC的相关性虽逐渐明朗，但结论仍未明确，两者在形成机制上关系如何亦未有定论。许多文献从临床上获得的结果也存在诸多自相矛盾的地方，种种迹象表明，HT对PTC发展、转归的影响亦有多种可能。因此，需要进一步临床研究与基础实验以明确HT与PTC两者间的相关性及作用机制，更好地指导HT合并PTC的诊断和治疗。