经皮左心耳封堵装置预防非瓣膜性心房颤动致卒中的研究现状

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心房颤动是临床常见的心律失常之一，其发生率随着年龄增长而增加[1]，其主要危害是增加卒中或系统性栓塞事件风险。预防栓塞事件是心房颤动防治的重要策略，规律口服华法林抗凝治疗获得满意效果，但其需定期凝血监测，且受食物、药物等因素影响，同时合并出血风险。新型口服抗凝药物抗凝效果满意，但其价格昂贵，长期服药增加社会医疗负担。近年来左心耳封堵术逐渐应用于临床，随着两项随机试验PROTECT-AF[2]和PREVAIL[3]及较多的注册试验数据发布，但国内外各大指南对其推荐级别不高，2014年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心律学会(HRS)心房颤动指南[4]和2016年加拿大心房颤动指南[5]并未做出具体推荐；2016年心房颤动指南[6]指出对有长期抗凝治疗禁忌证(若此前发生无可逆原因威胁生命出血)的心房颤动病人，可考虑左心耳封堵用于卒中预防(Ⅱb B)；我国2014年《左心耳干预预防心房颤动病人血栓栓塞事件：目前临床认识和建议》[7]认为CHA2DS2-VASC评分≥2分心房颤动病人，同时具有下列情况之一：①不适合长期口服抗凝者；②对服用华法林，国际标准化比值(INR)达标基础上发生卒中或栓塞事件；③HAS-BLED评分≥3分者；且其禁忌证较多。现综述目前经皮左心耳封堵术在非瓣膜性心房颤动中的研究进展及装置相关的并发症。

1 左心耳与心房颤动血栓形成

左心耳位于左上肺静脉与左室游离壁之间，基底部靠近冠状动脉回旋支主干，后上方与左上肺静脉毗邻。左心耳形态各异，其内部具有丰富的梳状肌及肌小梁，表面不光滑，易致血流产生漩涡和流速减慢，是促使血栓形成的解剖基础。生理状态下，左心耳主动收缩排空，借助左心耳弹性回缩或房室间压力差消失时肺静脉回流充盈。病理状态下，左心房明显增大，左心耳入口增大，左心耳排空与充盈延迟，导致血液淤积，这是导致血栓形成的病理基础。经食管超声证实非瓣膜性心房颤动病人血栓90%来自左心耳[8]，左心耳是血栓形成的主要部位。研究证实心功能不全、卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)病史、糖尿病等诸多临床因素为左心房血栓的主要预测因素。以上解剖基础、病理基础及多种相关的临床因素导致左心耳易形成血栓。

2 左心耳封堵装置在临床中的应用

Sievert等[9]首次应用经皮导管闭合左心耳(PLAATO)装置对华法林抗凝禁忌的卒中高危心房颤动病人进行左心耳封堵，5年随访[10]结果提示左心耳封堵可减少心房颤动病人卒中发生率。近年来，WATCHMEN、AMPLATZER Cardiac Plug[11-12]、LARIAT[13]等封堵器相继应用于临床，并证实是安全可行的。LARIAT装置系统经皮心外左心耳套扎术中较常用，国际试验注册中心的一项关于LARIAT装置的随机试验aMAZE trial[14]正处于研究阶段，研究对象为持续性或长期持续性非瓣膜性心房颤动病人，以LARIAT装置+肺静脉隔离(pulmonary vein isolation，PVI)与单纯PVI进行对照，以评估经皮LARIAT装置植入的安全性和有效性及左心耳LARIAT装置植入或增加PVI对维持窦性心律的疗效，该试验于2015年9月—2018年12月进行，试验相关数据将为LARIAT装置在临床中的应用的安全性和有效性等提供应用证据。两项基于应用WATCHMEN封堵系统的PROTECT-AF和PREVAIL试验及其相关的继续注册试验[15-16]及PROTECT AF试验2.3年随访结果[17]表示装置植入组预防卒中有效性不差于华法林对照组。PLAATO装置在心房颤动卒中预防是有效的，但由于其心脏压塞、装置脱落、血管并发症较多于2006年已退出市场，WATCHMEN从2002年欧洲首次进入临床使用至今[18]，国产封堵器Lambre和Lacbes临床试验正积极开展。Lambre封堵器于2014年获得CE认证，2014年6月进入我国“创新医疗器械特别审批程序”，2017年7月3日，国内首个通过国家食品药品监督管理总局(CFDA)认证、具有完全自主知识产权的左心耳封堵器“Lambre”在武汉大学人民医院心内科导管室被成功植入病人体内，表明首个中国“智”造的左心耳封堵器正式投入临床使用。

3 左心耳封堵术相关的并发症

目前已有的关于经皮左心耳封堵术预防非瓣膜性心房颤动病人卒中的试验中，纳入人群多为卒中风险高危病人，其同样合并有较高的出血风险，试验主要的有效性终点为卒中/系统性栓塞、全因死亡/心源性死亡等，试验主要的安全性终点为主要的出血事件。已有大型试验[10-17]研究左心耳封堵术相关并发症较多，主要有出血事件、心包积液/心脏压塞、装置脱落栓塞、装置血栓形成、装置相关的卒中、装置周围残余漏、穿刺相关的并发症等。通常影响血流动力学的心包积液/心脏压塞及装置脱落栓塞，需心胸外科紧急手术处理。

4 左心耳封堵与新型口服抗凝药物的对比试验

目前尚无已公布的左心耳封堵装置与新型口服抗凝药物随机对照试验结果，但在中国临床试验注册中心及国际临床试验注册中心各有一项正在进行的随机对照试验，一项是由我国广东省心脏病研究注册的多中心随机平行对照试验，研究的目的明确卒中评分高危的非瓣膜性心房颤动病人接受WATCHMAN左心耳封堵器与利伐沙班对血栓栓塞事件预防的安全性以及有效性的差异，研究时间从2015年9月16日—2017年10月1日；一项为国外多中心随机对照试验(PRAGUE-17 study)[19]，对左心耳封堵装置与新型口服抗凝药物进行比较，其中新型口服抗凝药物类型包括阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯，但主要偏向于采用阿哌沙班，目前处于试验研究阶段，将于2020年5月结束。以上两项多中心随机对照试验为左心耳封堵装置与新型口服抗凝药物对心房颤动病人卒中防治的有效性及安全性提供临床证据。

5 国内左心耳封堵术应用少的原因

目前国内左心耳封堵术应用不多，可能的原因有：①高质量的随机对照试验证据不足，目前两项应用WATCHMEN装置与华法林对照的随机试验，故各大指南推荐级别低或不做具体推荐；②装置相关的并发症较多，如心脏压塞/心包积液、装置血栓、装置脱落、装置周围残余漏等；③对术者的装置植入的操作技术要求高，同时要求术者所在中心应具备处理心脏穿孔、装置栓塞的能力，要求心胸外科、导管室等多个功能科室配合；④对于装置植入相关的器械设备等要求高，如围术期管理(包括术前应用经食管超声排除左心房及左心耳血栓、了解其左心耳形态、机构、大小等问题，术中、术后应用经食管超声评估装置固定是否满意、装置血栓、装置周围残余漏等)，国内现在条件下并非所有中心均能具备；⑤装置植入一次性医疗支出高；⑥左心耳封堵装置植入围术期的抗栓治疗策略尚无一致意见。

心房颤动是临床常见的心律失常，已出现卒中/系统栓塞事件。因左心耳的解剖、病理及临床多因素的关系，左心耳成为心房颤动者血栓形成的主要部位，因此，2016ESC心房颤动指南认为对于长期抗凝治疗禁忌者可考虑左心耳封堵预防卒中(Ⅱb B)，但以下问题应引起关注：①目前关于左心耳封堵的多中心随机对照试验较少，各大指南对左心耳封堵推荐级别低甚至不做明确推荐，因此，还需更多大样本多中心随机对照试验为临床应用提供依据；②装置相关并发症较多，装置要求术者技术娴熟、现在仪器设备支持及心胸外科、导管室等多部门配合，相关并发症发生率或可减少；③装置植入围术期及术后随访管理，目前尚无一致意见，还需更多大样本多中心随机对照试验为临床应用提供依据；④目前尚无已公布的左心耳封堵装置与新型口服抗凝药物随机对照试验数据，但目前国内外两项正在进行的研究结果值得期待，或为新型口服抗凝药在装置植入术后的抗栓策略提供新证据，两者之间的综合效价比仍需研究证据评价；⑤虽然国内首个国产左心耳封堵器“Lambre”于2017年7月3日正式投入临床使用，但更多的临床试验及中长期随访仍是需要的；⑥目前尚无基于一些特殊人群如老年/高龄人群的相关研究。