松龄血脉康胶囊治疗高脂血症的Meta分析

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高脂血症是由于脂质代谢、运转异常，导致血浆一种或几种脂质水平高于正常的代谢性疾病，常见的有高胆固醇血症、高三酰甘油血症或两者兼有的混合型高脂血症，伴有或不伴有低高密度脂蛋白血症[1]。回顾性调查显示，我国高脂血症发生率占总人口的30.2%[2]。高脂血症是动脉粥样硬化发生发展的必要条件，动脉硬化是高血压、冠心病、脑出血一系列脑血管疾病的病理根本所在。前瞻性队列研究表明，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或总胆固醇(TC)升高是导致病人缺血性脑卒中和冠心病原因之一，同时与脑血管疾病的发病率和病死率呈正相关[3-4]。血清TC每升髙1%，冠心病患病率或病死率升高2%[5]。LDL-C每降低1%能降低1%的心血管病发生率，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)每升高1%能降低3%的发病率[6]。随着人们生活水平的提高，饮食和生活方式的变化，TC水平逐步升高[7-8]。因此，积极调整血脂水平，治疗高脂血症，对降低心脑血管发病风险、改善生活质量具有显著意义。

他汀类药物降脂疗效确切，且可降低心血管事件的发生率和死亡率，是临床治疗髙脂血症常用的一类降脂药物，但不良反应较多，主要包括肝脏毒性、肌肉毒性、神经系统毒性及胃肠道不良反应等[9]。松龄血脉康是由葛根、珍珠层粉多种中药制成的制剂，具有养血息风、活血化瘀、平肝潜阳、镇心安神的作用。现代药理研究表明，其有调节脂肪代谢，阻止血脂在血管内壁沉积[10]。本研究系统评价松龄血脉康胶囊治疗高脂血症的有效性和安全性，为松龄血脉康胶囊治疗高脂血症提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 入选文献均为研究松龄血脉康治疗高脂血症临床疗效的随机对照试验(RCT)，其他情况如是否盲法及有无失访等不限。

1.1.2 研究对象 纳入的研究对象为高脂血症病人，符合以下诊断标准：《中药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则》[11]；1997年中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组《心血管药物临床试验评价方法的建议》[12]；2007年版《中国成人血脂异常防治指南》。

1.1.3 干预措施 治疗组使用中成药松龄血脉康胶囊或松龄血脉康胶囊联合常规西药进行治疗，对照组给予西药或减肥运动等措施。

1.1.4 结局指标 临床总有效率、TC、三酰甘油(TG)、LDL-C、HDL-C。

1.1.5 疗效判断标准 参照卫生部制定的《药物临床研究指导原则》，显效：TC下降>20%或TG下降>40%或HDL-C上升>0.26 mmol/L；有效：TC下降10%～20%或TG下降20%～40%或HDL-C上升0.10～0.26 mmol/L；无效：未达上述标准。

1.1.6 排除标准 非RCT；研究数据重复发表的文献；综述文献；动物实验；松龄血脉康联合其他中医方剂或中成药治疗高脂血症的临床报道；无对照组的临床研究；原文不规范，有明显错误。

1.2 检索策略 检索PubMed、EmBase、Cochrane Library外文数据库及中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)等中文数据库。中文检索词包括：“松龄血脉康”“高脂血症”。英文检索词包括：“Songling Xuemaikang Capsule”and“hyperlipidemia”，采用自由词检索查阅相关文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由两名研究者根据已确定的检索策略独立对每篇文章的题目和摘要进行审查和评价，确定符合纳入标准的文献。阅读全文后对检索文献进行资料提取，采用已设计好的文献资料提取表，由两位研究者独立完成，若遇分歧与第3位研究者讨论解决。提取内容包括：第一作者、发表日期、病人特征、纳入研究的样本量、结局指标等。

1.4 文献质量评价 由两名研究者按Cochrane系统评价手册进行评价。根据纳入研究文献的内容进行评价，分为：低偏倚风险(low risk)、不清楚(unclear)、高偏倚风险(high risk)3个方面。同时使用GRADE评分[13]对文献的结局指标进行证据质量分级。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.2软件对相关研究指标进行Meta分析。计量资料(连续型变量)用标准均方差(SMD)及95%置信区间(95%CI)表示，计数(二分类变量)资料采用相对危险度(RR)及95%CI表示。异质性检验使用I2检验。若P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型分析；若P≤0.1，I2≥50%时，表明纳入研究结果间存在异质性，采用随机效应模型分析。采用Stata 12.0中Egger分析和漏斗图对文章潜在的发表偏倚进行分析。

2 结 果

2.1 纳入文献检索情况 初检相关文献185篇，排除重复收录文献106篇，经阅读文题和摘要，初筛排除19篇，再通过查找、阅读全文进行复筛，排除其中不符合纳入标准的文献 50篇，最终确定10篇[10,14-22]文献纳入本研究，包括1 484例病人，治疗组755例，对照组729例。文献筛选流程见图 1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究基本特征和质量评价 所有文献均提及随机分组方法， 2篇[16，19]文献明确说明具体随机方法，研究对象一般情况，如性别、年龄、病情等分布较均衡，基线可比性好。纳入研究基本特征见表1，纳入文献的质量评价见图2、表2。

图2 纳入研究偏倚风险

表1 纳入研究基本特征

注：①为临床总有效率；②为TC；③为TG；④为HDL-C；⑤为LDL-C

表2 GRADE证据分级

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率分析 有9项[10，14，16-22]研究对有效率进行观察，两组存在统计学异质性(P=0.003，I2=66%)，采用随机效应模型分析。结果显示治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI(1.09，1.32)，P=0.000 3]。详见图3。敏感性分析(见图4)未发现导致异质性的文章。由于高脂血症存在高胆固醇血症、高三酰甘油血症或两者兼有的混合型高脂血症不同症型，其指标差异较大，因此推测可能是纳入文献并未对高脂血症病人区分不同类型，因而导致异质性存在。

图3 两组总有效率比较的森林图

图4 总有效率的敏感性分析

2.3.2 TC水平比较 8篇[10，14-18，20-21]文献报道对TC的影响，卡方检验显示两组存在异质性(P<0.000 01，I2=92%)，故采用随机效应模型分析。与对照组比较，治疗组总胆固醇水平下降[SMD=-0.76，95%CI(-1.13，-0.40)，P<0.000 1]。详见图5。敏感性分析(见图6)可见，异质性来源于两项研究[14，16]，其中一项[16]可能由于疗程过短，另一项[14]可能由于疗程过长。

图5 松龄血脉康胶囊对TC影响的森林图

图6 TC的敏感性分析

2.3.3 TG水平比较 8篇[10，14-18，20-21]文献报道对TG的影响，χ2检验显示两组存在异质性(P<0.000 01，I2=89%)，采用随机效应模型分析。与对照组比较，治疗组TG下降明显[SMD=-0.52，95%CI(-0.76，-0.27)，P<0.000 1]。详见图7。敏感性分析(见图8)可见，异质性来源于两项[14，16]，其中一项[16]可能由于疗程过短，另一项[14]可能由于疗程过长。

图7 松龄血脉康胶囊对TG影响的森林图

图8 TG的敏感性分析

2.3.4 LDL-C水平比较 4篇[14，16，18，20]文献报道对LDL-C的影响，χ2检验显示两组存在异质性(P<0.000 01，I2=96%)，采用随机效应模型分析。与对照组相比，治疗组LDL-C下降明显[SMD=-0.49，95%CI(-0.97，-0.01)，P=0.04]。详见图9。

图9 松龄血脉康胶囊对LDL-C影响的森林图

2.3.5 HDL-C水平比较 6篇[10，14-16，18，20]研究报道对HDL-C的影响，卡方检验显示两组存在异质性(P<0.000 01，I2=87%)，采用随机效应模型分析。与对照组比较，治疗组HDL-C升高明显[SMD=0.26，95%CI(0.14，0.38)，P<0.000 1]。说明松龄血脉康胶囊较他汀类药物能明显升高HDL-C水平。详见图10。敏感性分析(见图11)可见，异质性来源于两项RCT[14-15]，一项[14]可能由于疗程过长，另一项[15]异质性不明。

图10 松龄血脉康胶囊对HDL-C影响的森林图

2.4 发表偏倚 漏斗图见图12。

图11 HDL-C的敏感性分析

图12 纳入文献有效率的漏斗图分析

3 讨 论

高脂血症是由于脂质代谢、运转异常，导致血浆一种或几种脂质水平高于正常的代谢性疾病。西医他汀类药物降脂疗效确切，是临床治疗高脂血症常用的一类降脂药物，不良反应较多，主要有肝脏毒性、肌肉毒性、神经系统毒性及胃肠道不良反应等，中医药可发挥优势。Meta分析结果显示：松龄血脉康胶囊联合常规治疗方案，可提高总有效率，降低TC、TG、LDL-C含量，升高HDL-C水平。

5篇文献报道胃肠道反应或肝肾功能损害，松龄血脉康联合常规治疗方案相较于单纯常规治疗，能降低胃肠道反应和肝肾功能损害的发生率。

本研究的局限性：①方法学质量低。纳入研究皆未注册，无法获取研究方案，偏倚可能性大，且语种单一，均为中文；纳入研究的文献无高质量RCT，所有文献均提及随机分组方法，只有2篇明确说明具体的随机方法，1篇明确提出使用盲法。②临床异质性大。Meta回归分析排除疗程和发表年份导致异质性可能性，由于高脂血症存在高胆固醇血症、高三酰甘油血症或两者兼有的混合型高脂血症不同类型，其指标异常也不同，因此，推断纳入文献未对高脂血症病人进行不同类型区分是存在异质性的原因。③治疗方案不一。纳入的研究并未对药物剂量、疗程等进行统一，这可能对合并结果产生影响。④证据等级不高。受限于纳入的RCT文献均为低方法学质量，GRADE评分对本研究的结局指标的证据等级予以低级质量。

建议今后研究应注意以下方面：①注册临床方案，完善临床研究，进一步进行大规模、多中心、质量较高的随机双盲对照试验；②重视对病人的远期随访及不良反应观察；③对高脂血症病人进行RCT时，应区分高胆固醇血症、高三酰甘油血症或两者兼有的混合型高脂血症不同类型，以降低临床异质性。