一例由于药物相互作用致伏立康唑相关高钾血症的病例分析

邓震亭

（天津中医药大学第一附属医院，天津市，300381）

高钾血症是指血清钾浓度＞5.5mmol/L的一种病理生理状态，持续严重高钾血症对机体有很大危害，甚至威胁生命[1]。出现高钾血症需迅速对症处理并明确诱因，其中由药物原因导致的高钾血症也占有相当的比例。药源性高钾血症是指由于药物作用导致钾排泄减少或细胞内外钾分布异常，细胞内钾向细胞外转移，或口服或注射含钾多的药物，从而使血清钾＞5.5 mmol/L[2]。可致高钾血症的药物多见于心血管药物，其次是免疫抑制剂、非甾体抗炎药、抗癫痫药、抗精神病药、复方氨基酸等[3]。伏立康唑是目前广泛应用于临床的一类抗真菌药物，其常见不良反应包括肝功能损伤、视物模糊、发热、皮疹等。对电解质影响的不良反应较少报道，说明书中提到低钾血症为常见不良反应，高钾血症提及但未注明具体发生率。本文所论述的这一病例，为临床药师全程参与，对可能产生相互作用的几种药物进行鉴别使用，但仍因药物相互作用而发生了伏立康唑相关性高钾血症，对于本病例的分析可为临床安全用药提供参考。

1 病史摘要

患者史某，女，78岁，身高：158cm，体重：39kg，BMI：15.62kg/m2。主因“间断发热5日，伴呕吐2日”入院，患者于5日前无明显诱因出现发热，体温最高达38.5℃，偶有咳嗽咳痰，痰咳不出，无寒战、晕厥、抽搐。入院前曾先后给予克林霉素、氨曲南抗感染治疗，具体用量不详，未见明显好转。2日前患者出现呕吐，为胃内容物，入院当日患者再次出现发热症状，由急诊收入我科治疗。入科时患者神志不清，精神弱，呼吸较平稳，偶发咳嗽，喉间痰鸣，偶有呕吐，呕吐物为胃内容物，发热已退，大便不畅。既往脑梗死病史10余年，间断发作4次，未规律服药；冠心病史3年余，平素口服硝酸异山梨酯片40mg tid；慢性心力衰竭病史2年余，平素口服螺内酯片20mg qd，地高辛片0.125mg qd，呋塞米片20mg，隔日1次；反流性食管炎5年，平素服用奥美拉唑10mg qd。否认食物药物过敏史。

体格检查：

体 温：38.1 ℃， 心 率：58次/分，BP：102/53mmHg，SPO2：95%，两肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音。心音强弱不等，律绝对不齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。生理反射存在，双侧巴氏征阳性。

辅助检查：

血常规：白细胞数12.39×109/L，中性粒细胞百分比92.70%，降钙素原检测PCT-定量：0.26ng/ml（＜0.05ng/ml为正常值），血气分析：二氧化碳分压27.40mmHg，酸碱度7.48，氧分压62.00mmHg，实测氧饱和度93.40%；急症七项：钠122.90mmol/L，氯90.40mmol/L，钾4.40mmol/L。

胸部高清螺旋CT示：1.两肺炎症、两肺间质性改变；2.两肺支气管炎；3.两肺下叶部分支气管扩张。

入院诊断：1.肺炎；2.脑梗死后遗症；3.冠状动脉粥样硬化性心脏病；4.反流性食管炎；5.电解质紊乱。

2 治疗过程

患者入院后给予注射用美罗培南1g q8h静脉滴注抗感染治疗；注射用泮托拉唑钠40mg qd静脉滴注保护胃黏膜，预防应激性溃疡；盐酸氨溴索葡萄糖注射液、吸入用乙酰半胱氨酸溶液止咳化痰；地高辛片、螺内酯片改善心功能；乳果糖口服溶液改善便秘；口服药物均为胃管注入（胃管为院外带入）。入院第2日，患者体温正常，血常规：白细胞数11.35×109/L，中性粒细胞百分比89.80%，较前稍有回落，血清钾3.70mmol/L。患者临床症状稳定，停用注射用泮托拉唑钠，改为口服剂型。药师建议：因泮托拉唑肠溶片用水溶解会破坏肠溶剂型，故选择微丸剂型可以水溶的奥美拉唑镁肠溶片20mg胃管注入，医生采纳建议。入院第4日，患者体温不高，血常规：白细胞数7.89×109/L，中性粒细胞百分比65.80%，降钙素原＜0.05ng/ml，提示感染较前好转。痰培养及咽拭子回报均为光滑球拟假丝酵母菌，对两性霉素B、伏立康唑敏感，其余耐药。血清钾4.40mmol/L。考虑患者目前临床症状稳定，感染相关指标较前好转，评价美罗培南抗感染治疗有效，故未依据药敏结果调整方案，继观。入院第6日，患者体温出现间断升高，体温最高37.5℃，白细胞数7.89×109/L，中性粒细胞百分比65.80%，由于患者痰多，故予加强气道管理，继续目前抗感染治疗方案，监测患者体温及生命体征。入院第7日，患者体温：38.1℃，白细胞数10.03×109/L，中性粒细胞百分比82.30%，均较前升高，提示感染加重，综合评估患者的抗生素暴露史及之前痰培养结果，结合目前感染加重的情况，加用伏立康唑0.2g q12h静脉滴注。血清钾5.30mmol/L，提示偏高，继观。入院第9日，患者体温：37.1℃，白细胞数6.39×109/L，中性粒细胞百分比71.80%，提示感染较前好转。血清钾5.30mmol/L，提示仍然偏高。药师审核患者运行医嘱，螺内酯片、伏立康唑片说明书中均有血钾升高的不良反应，其余药物没有。经检索文献，伏立康唑导致的血钾升高，较少有报道[4]，且目前对于光滑假丝酵母菌的疗程不足，故临床药师建议停用螺内酯片，动态监测血钾，医生采纳建议。入院第10日，患者体温正常，白细胞数5.98×109/L，中性粒细胞百分比69.70%，提示抗感染有效。血清钾6.70mmol/L，提示高钾血症，给予对症治疗：葡萄糖酸钙注射液1g静脉推注、10%葡萄糖注射液500ml +胰岛素注射液12IU静脉滴注、碳酸氢钠注射液150ml静脉滴注、呋塞米注射液20mg静脉推注，经治复测血清钾：5.30mmol/L，仍处于正常值高限。药师再次检索文献[5]，伏立康唑引起的高钾血症大多由于合并使用存在相互作用的药物，其中提到奥美拉唑，建议综合评估患者消化道出血风险，可停用奥美拉唑肠溶片，如必须使用可调整为注射用泮托拉唑，因泮托拉唑在虽肝内代谢，但对P450酶不产生诱导或抑制作用[6]，是PPI中药物相互作用最小的一个品种，医生采纳建议，调整为注射用泮托拉唑。入院第11日，患者复测血清钾：5.3mmol/L，较前明显下降，但仍处于正常值高限。有文献报道[4]，泮托拉唑与伏立康唑联用有导致器官损害的报道，临床药师再次评估患者消化道出血风险，认为可停用PPI，故建议医生停用注射用泮托拉唑，医生采纳建议。入院第12日，患者复测血清钾：4.8mmol/L，当日患者由ICU转入普通病房，后追踪患者血钾，未再出现异常。

3 分析与讨论

3.1 伏立康唑的不良反应检索

检索中国知网最近10年的文献，伏立康唑不良反应的报道如下[5]：共筛选出24 篇报道伏立康唑ADR/ADE的文献，涉及31个病例，其中20例（占64.52%）均合并使用1 种以上药物，怀疑由伏立康唑与其他药物合用引起不良反应的病例有8例，涉及药物包括精蛋白生物合成人胰岛素注射液、他克莫司、奥美拉唑、环孢素、泮托拉唑。伏立康唑导致的ADR/ADE可 累及人体多个系统和器官，临床反应复杂多样，其中例数最多的是神经系统症状，共15例，涉及高钾血症的为2例，均是由于合并使用其他药物出现的，具体药物不详。

3.2 药物相互作用导致高血钾的机制

国外多项伏立康唑治疗药物监测的研究提示伏立康唑治疗效果和患者血药浓度具有明显相关性。有研究显示，伏立康唑治疗浓度大于4.8μg/ml时更容易发生药物不良反应[7]。伏立康唑体内代谢呈非线性药代动力学特征，经细胞色素P450酶代谢，并且其主要代谢酶CYP2C19 具有基因多态性，导致不同基因型患者使用相同剂量伏立康唑后血药浓度有差异，可能引起药物不良反应增多或者治疗效果不佳[8]。

伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，此3种酶的底物、诱导剂和抑制剂均可对伏立康唑的血药浓度产生影响。酶诱导剂可提高CYP 酶活性，增加药物转运体的表达，降低伏立康唑血药浓度。酶抑制剂则相反，可降低CYP酶活性，抑制药物转运体表达等，升高伏立康唑血药浓度[9]。奥美拉唑为CYP3A4底物，同时还是CYP2C19抑制剂和CYP2C19底物，当奥美拉唑与伏立康唑合用时，奥美拉唑的血药峰浓度和受试者工作特征曲线的曲线下面积分别增高116%和280%，伏立康唑的Cmax和AUC分别增高15%和4l%（伏立康唑说明书）。有研究显示，伏立康唑高的药物暴露量则可增加药物不良反应，如视觉障碍、转氨酶升高、中枢神经系统障碍以及电解质紊乱等[10]。

泮托拉唑虽然也通过CYP2C19和CYP3A4代谢，但与奥美拉唑不同，与这两个酶的亲和力不高，存在Ⅱ相代谢的途径，且在代谢中有一个转硫基作用。相关文献[4]认为是由于泮托拉唑的肝脏药物代谢酶抑制作用导致伏立康唑的血药浓度急剧升高，从而诱发不良反应的发生。

本案例中，虽然调整奥美拉唑为泮托拉唑血钾有明显的下降，但仍旧处于正常值高限，故需考虑泮托拉唑亦可能导致伏立康唑血药浓度的增加，从而加重高钾血症的不良反应，综合评估患者基础疾病及治疗情况，停用泮托拉唑后血钾恢复正常。

3.3 药源性高钾血症的处理[11]

（1）首先撤出可能引起血钾升高的药物。

（2）拮抗钾离子对心脏的抑制作用。首先判断是否有心电图的异常。如果有心电图的异常，特别是出现心律失常时，应首先给予10%葡萄糖酸钙20～30ml静脉推注，或30～40ml静脉滴注；钙剂不能降低血钾，但可以拮抗钾离子对心脏的抑制作用。已应用洋地黄者，不宜给钙剂。钙对心脏的作用几分钟起效，可维持1小时，因此应争取这段时间尽快降低血钾的浓度。

（3）促进钾向细胞内转移。该法是比较快的降低血钾的方法，可使用25%葡萄糖2500ml加胰岛素（3～4g糖：1U胰岛素）静脉滴注；酸中毒时也可使用5%碳酸氢钠100～200ml静脉滴注。

（4）促进钾的排出，减少钾的摄入。肾功能严重受损时，可使用降钾树脂，必要时应急行血液透析治疗。本案例中，医生对症处置方式恰当及时，未造成任何不良结果。

4 总结

患者为老年女性，免疫力低下，在治疗过程中，出现了高钾血症，考虑与药物相关。先停用可能性最大的螺内酯片，血钾仍然升高。将奥美拉唑肠溶片调整为PPI中药物相互作用最小的泮托拉唑，血钾较前下降，但仍处于正常值高限，停用泮托拉唑后，患者血钾逐渐恢复正常，病情好转，转入普通病房。伏立康唑联合PPI在临床并不少见，但是出现高钾血症的少有报道。建议临床医生在使用伏立康唑治疗时，应注意患者的肝功能及有无合并使用对肝药酶有抑制或诱导作用的药物。尤其是与CYP2C19有抑制作用的药物联合使用时，有必要对患者进行血药浓度监测[12]。或在并用这些药物时选择对肝药酶影响小的棘白霉素类。通过本案例，临床药师充分认识到在日常药学监护过程中，要充分应用药学知识评估药物的治疗效果和风险的效益，判断药源性不良反应的发生、处理方法以及药物相互作用对治疗的影响，为临床用药提供合理化建议。