进展期帕金森病的识别与治疗策略

池洁珊，张玉虎

主要学术任职：中国医师协会神经内科医师分会青年委员会副主委；中华医学会神经病学分会神经遗传学组委员；中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组秘书；广东省医师协会神经内科医师分会常委；广东省医学会神经病学分会委员兼生化与遗传学组副组长等。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经退行性疾病。在运动表型出现之前，患者可先出现嗅觉减退或丧失、快动眼睡眠行为障碍、便秘、焦虑抑郁等非运动症状，此阶段被称为前驱期，可维持数年甚至长达10 y之久。患者一旦出现运动迟缓、肌强直、静止性震颤等运动症状，即进入临床期。对于临床早期的PD患者可通过多巴胺能药物有效控制运动症状，以维持疾病处于相对稳定状态，亦称为“蜜月期”。随着疾病的进展，患者逐渐出现并发症，包括剂末现象、“开-关”现象、异动症等运动并发症，以及步态及平衡障碍、轴性肌张力障碍、吞咽困难等；同时伴发认知障碍、精神症状、睡眠-觉醒调节障碍等非运动并发症。临床上，PD患者一般在运动表型出现的4～5 y后出现运动并发症；病理研究亦发现，患者在发病4～5 y后，黑质多巴胺能神经元脱失严重，临床症状越发难以控制，与临床表型是相符合的。英国帕金森病专家Schapira指出，PD患者自确诊后平均期望寿命长达17 y，这一事实足以强调制定长期治疗策略的必要性，并且应在疾病早期进行制定[1]。

1 进展期PD的识别

目前临床上多采用Hoehn and Yahr (H&Y)分级量表对PD进行分期，其中1～2.5级为疾病早期，而3～5级则为疾病中晚期。但是传统的H&Y分级忽略了PD的运动并发症及非运动症状这两个关键因素。随着疾病进展和药物治疗时间的延长，患者所出现的运动过少或运动过多现象，即为PD的运动并发症，主要包括症状波动和异动症两大类。由于多巴胺能药物持续时间缩短所致的“剂末”现象，或药物起效延迟所致的“开”期延迟，甚至无反应所致的无“开”期，均称为症状波动；而各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动，即为异动症，包括多动、摇头、怪脸、唇舌异动，特别是肢体、颈部及躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍。症状波动和异动症所造成的残疾有时比PD本身的运动症状更为严重。运动并发症的出现，特别是不可预测的“关”期和剂末波动，显著降低了进展期PD患者的生活能力和生活质量[2]。Politis等人通过265例PD患者(早期92例，进展期173例)对过去6 m中最困扰的3个症状进行排序，从而进一步了解疾病对患者生活质量的影响，结果发现病程≥6 y的PD患者认为药物疗效波动所致的症状波动和异动症是最困扰患者生活能力和生活质量的PD症状，而情绪问题和睡眠问题紧随运动并发症之后[3]。

由于目前PD的临床分期缺乏统一的定义，导致PD的长期治疗及有效管理面临困难，许多处于进展阶段的PD患者无法得到有效的管理和治疗。因此，进展期PD概念的提出以及其有效的识别和管理策略显得尤为重要。2018年，Antonini等组织10多位来自不同国家、具有丰富PD治疗经验的运动障碍专家组成专家小组，采用Delphi-panel法(即专家调查法)对进展期PD的关键指标进行评价[4]，经过多次反复的评估，最终确定15项最可疑的指标，主要包括3个方面：(1)运动症状：①中度的症状波动；②1 d中至少有2 h出现令人困扰的“关”期症状；③1 d中至少有1 h出现令人困扰的异动症；④中度严重程度的异动症；⑤出现吞咽困难；⑥每日口服左旋多巴次数超过5次。(2)非运动症状：①轻度痴呆；②非一过性的幻觉；③中度精神症状；④非运动症状波动；⑤中度的夜间睡眠障碍。(3)功能障碍：①尽管已接受最佳治疗方案，仍出现反复跌倒(超过1次)；②至少在某些时候需要借助他人日常生活方面的帮助；③大部分时间无法完成复杂的动作/任务；④中度程度的运动损伤。其中关于症状的严重程度定义为：临床可检测到但不干扰日常生活(对患者来说最简单的麻烦或根本没有麻烦)为轻度；临床可检测到并影响日常生活，对患者造成困扰为中度；临床可检测到并显著影响日常生活，对患者造成严重困扰为重度。若PD患者存在以上15项指标中的任何一项，则可被认为是进展期PD，需要进一步至专科门诊或专业医疗机构进行疾病评估，以选择更优的药物治疗方案或通过装置辅助治疗，以尽早预防和减少运动并发症的出现。

2 进展期PD的治疗策略

2.1 单纯药物治疗策略 在生理状态下，纹状体多巴胺受体接受持续性而非脉冲样刺激；而随着疾病进展，黑质多巴胺能神经元的丢失增多，多巴胺的合成、储存、释放减少，从而导致其生理缓冲能力丧失，使得黑质多巴胺浓度明显更加依赖于血浆左旋多巴水平。而常规口服左旋多巴半衰期短，对多巴胺受体产生脉冲式刺激，长期治疗导致突触后多巴胺受体改变，引起GABA能传出神经的谷氨酸受体上调，导致异动症和严重症状波动。另外，左旋多巴代谢过程中产生的自由基等可能对黑质纹状体神经元产生毒性作用，损伤黑质纹状体纤维束，进一步增加异动症的发生。研究发现，PD患者早期左旋多巴剂量越大(大于600 mg/d)，接受左旋多巴治疗时间越长，越容易出现运动并发症[5，6]。此外，起病年龄越早，病程越长，症状越严重，发生运动并发症的风险越高[7，8]。因此，减少左旋多巴剂量、使用长半衰期的药物提供持续的多巴胺能刺激有助于及早预防和减少运动并发症的发生。

作用时间长的多巴胺能药物或者改进多巴胺能药物的给药模式，可从理论上提供持续的多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)，其核心概念即是优化多巴胺能的药物代谢动力学[9]。采用持续性给药方式(continuous drug delivery，CDD)可模拟健康脑内多巴胺释放的生理模式，从而实现持续的多巴胺能刺激。胃排空延迟等胃肠功能障碍是PD的非运动症状之一；并且在疾病进展期表现更加明显，使得其对口服抗帕金森病药物的吸收变得不可预测，导致血浆药物浓度出现不规律的波动。尽管缓释剂型能使药物作用时间延长，相比于常规剂型具有一定的优势，但仍然无法克服胃肠功能障碍的影响，因此 PD的持续给药模式更多的注重于非口服治疗策略，在传统抗PD 药物的基础上改变吸收途径，从而维持血浆药物浓度的稳定。

罗替高汀是一种多巴胺受体激动剂，透皮罗替高汀贴剂已有15 y的临床应用经验，是目前使用最为广泛的一种透皮疗法。透皮吸收的罗替高汀可维持全天24 h稳定的血浆药物浓度[10]，对运动症状和非运动症状均有显著的改善作用。RECOVER研究评估了罗替高汀对PD患者睡眠障碍的影响，结果显示，与安慰剂相比，罗替高汀对于睡眠障碍具有明显的改善作用[11]。RECOVER研究还分析了PD患者的疼痛症状，发现罗替高汀对所有的PD 疼痛类型均是有益的[12，13]。透皮罗替高汀贴剂可能通过持续性的作用，夜间和清晨亦可获得稳定的血浆浓度，使得“关”期时间大大缩短，从而改善夜间睡眠状况、缓解或减少疼痛的发生。

此外，左旋多巴作为PD最有效的药物，其速效剂型能快速起效，主要用于迅速缓解最困扰进展期PD患者的“关”期症状。新型的左旋多巴口服吸入制剂和舌下薄膜剂型已被证实能快速起效，缓解症状，用于“关”期的紧急治疗。舌下薄膜剂型(APL-130277)已完成临床二期试验，在19例PD患者中有15例(78.9%)在30 min内由“关”期转变为“开”期[14]。左旋多巴口服吸入制剂(CVT-301)的临床三期试验结果证实CVT-301在30 min内能显著改善PD患者的“关”期症状[15]。

2.2 装置辅助治疗策略 随着病程的延长，口服抗帕金森药物的疗效减退是不可以避免的，随之出现的症状波动及运动障碍给患者生活带来极大的困扰，严重影响生活质量。在这种情况下，可以采用装置辅助的方案进行治疗优化，其中基于药理作用且以提供CDS为核心的有持续性输注左旋多巴-卡比多巴肠道凝胶(levodopa-carbidopa intestinal gel，LCIG)和持续皮下输注阿扑吗啡(continuous subcutaneous apomorphine Infusion，CSAI)；而基于手术治疗的有脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)和核磁共振引导聚焦超声(MR-guided focused ultrasound，MRgFUS)。没有证据显示DBS、LCIG、CSAI或MRgFUS能延缓潜在的神经退行性病变过程，因此早期识别进展期PD患者，对于适应证范围内的患者选择合适的治疗手段，能有效提升患者的生活质量。

2.2.1 持续性输注左旋多巴-卡比多巴肠道凝胶(LCIG) 左旋多巴-卡比多巴肠道凝胶又称为卡比多巴-左旋多巴肠内悬浮液，内含有左旋多巴和卡比多巴比值为4∶1(20 mg/ml的左旋多巴和4.63 mg/ml的卡比多巴)，1份凝胶相当于口服剂型的100片左旋多巴和25片卡比多巴。左旋多巴是抗帕金森病最有效的药物；而卡比多巴是较强的外周多巴脱羧酶抑制剂，不易透过血脑屏障，单用无效，与左旋多巴合用可抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，减轻其外周不良反应，同时使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效。LCIG通过经皮内镜下胃空肠造口术将PEG-J管置入近端小肠，外连接便携式微量泵将悬液直接输注至小肠进行吸收，从而避免与胃排空延迟或其他胃肠功能障碍相关的问题，同时还可以通过微量泵进行更精细的剂量调整，提供持续而稳定的多巴胺能刺激，从而减轻PD运动并发症的出现[16]。研究发现，LCIG对于进展期PD “关”期的缩短甚至可持续长达可9 y[17]。LCIG对于PD的非运动症状(包括睡眠障碍、疲劳、认知功能、植物神经功能)和日常生活能力亦有改善作用[18，19]。LCIG的不良反应较为常见，与手术相关的主要包括伤口感染、腹痛、胃反流及误吸[20]；另一方面，置入仪器的问题主要包括设备故障、管道闭塞和设备错位，这些设备相关的问题随着时间的推移而减少，仅有1位需要置换PEG-J管[21]。其他可能出现的不良反应有体重下降、冲动控制障碍、抑郁等。

2.2.2 持续皮下注射阿扑吗啡(CSAI) 阿扑吗啡是一种D1/D2受体激动剂，其口服制剂早在1950年就已开始用于PD治疗，直到20世纪90年代，皮下输注的剂型用于严重症状波动的治疗，特别是对“关”期的改善作用。CSAI通过电池驱动的微型输液泵与细管及皮下针头相连，可供持续性药物输注。CSAI每日输注量主要分为3个亚剂量：晨起剂量，维持剂量和额外推注剂量。通过个体化调整后，大多数患者的维持剂量最终为4～7 mg/h[22]。一项多中心前瞻性双盲随机对照TOLEDO试验发现，CSAI治疗12 w后，“关期”明显缩短近2 h，显著优于安慰剂(2.47 vs 0.58，P=0.0025)，并且可以大大减少口服PD药物的剂量和服药次数(P=0.0014)[23]。TOLEDO研究所得出的积极结果为通过电池驱动的微型泵进行CSAI的临床应用提供了有力证据。CSAI常见的不良反应为注射部位出现皮下结节或皮肤红疹，轮换注射部位或保持良好的皮肤卫生等方法可减少皮肤并发症。其他潜在的不良反应包括恶心、嗜睡、视幻觉、体位性低血压以及冲动控制障碍等。

2.2.3 脑深部电刺激(DBS) DBS已成为进展期PD最常见也是最有效的手术治疗方法，对于改善患者的运动功能及生活质量具有明显疗效。在PD中，丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)对苍白球内侧(globus pallidus internus，GPi)过度兴奋和Gpi对丘脑的过度抑制，使丘脑皮质的活动减少，从而导致了PD的运动症状。因此，在STN或Gpi植入电极发放高频电刺激来抑制神经元活动是DBS作用的生理基础。丘脑切开(毁损)术和苍白球切开(毁损)术亦可治疗PD，但其不可逆转。而DBS既安全又完全可逆，且不损伤脑组织，已基本替代损毁术(丘脑切开术和苍白球切开术)。

与传统药物治疗相比，DBS手术不仅可使患者的生活质量得到显著改善，并且对于控制PD核心运动症状(静止性震颤、运动迟缓、肌强直)的获益可持续8～10 y。尽管如此，DBS并不能预防疾病进展或轴性运动障碍的发展，例如步态及平衡障碍、言语问题或认知障碍等。丘脑底核(STN-)或苍白球内侧(GPi-)为靶点的DBS均可改善PD患者的运动功能和生活质量。一项平均随访期长达6 y的研究中，接受DBS手术治疗的患者为实验组，适合DBS手术但因身体因素而未进行DBS的患者为对照组(该组进行优化的口服药物治疗)，两组相比，接受DBS的患者在症状波动、运动障碍和日常生活活动的改善程度均大于对照组[24]。比较STN-DBS、 LCIG及口服药物治疗这3组PD患者的5 y疗效，结果显示DBS和LCIG优于口服治疗，可缩短“关”期时间，改善运动障碍，且在DBS和LCIG组中观察到日常生活活动的恶化程度低于口服药物治疗组[25]。依据目前有限的研究结果，STN-DBS的优势可能在于更大程度的减少多巴胺能药物的治疗剂量，降低电池更换频率；而相比于 STN-DBS，GPi-DBS术后较少患者表现出认知能力下降、言语障碍或步态及平衡障碍[26]。STN-DBS术后可能出现言语流畅性下降，情绪问题，认知改变和疲劳感。由于DBS需要特殊的技术支持和长期的专业管理，应用时可根据患者个体及医疗设备情况来选择STN-DBS或GPi-DBS。

目前临床常用的DBS采用开环电刺激，即单向连续传递高频刺激，因此在某些时候过度刺激可能导致症状恶化或控制不足以及电池过度消耗等副作用。自适应DBS(adaptive DBS，aDBS)技术可改进DBS刺激模式，以特定的刺激参数(局部场电位或人体运动学参数)作为反馈信号并自动调整输出，可实现闭环电刺激[27]。aDBS通过反馈信号与患者的临床状态相关联，适时提供更有效刺激，并在无症状期间停止刺激。虽然aDBS目前尚处于研究阶段，但已有的研究证据为其未来的发展提供了可观的前景。

2.2.4 磁共振引导聚焦超声术(MRgFUS) MRgFUS是一种把超声波聚焦在中心的焦点区域，并根据热能(热性)和气穴(非热性)的作用杀死靶细胞的治疗方法，可以看成是射波刀、伽马刀等放射线的超声波版本，亦称为磁波刀。MRgFUS不仅是无创的，没有手术切口，没有出血、感染等风险，而且能够精准定位于大脑中的病变部位，对靶细胞进行消融。研究发现，MRgFUS能有效改善PD患者的震颤[28]。由于聚焦超声的消融作用是不可逆的，而且一般只能进行单侧治疗，因此对于两侧症状均明显的PD，可能获益较小。目前关于MRgFUS在PD的应用研究资料较少，需要进行双盲临床试验及长期随访以进一步确定聚焦超声对于PD的有效性和安全性。

3 总 结

PD是一种致残性疾病，一旦进入进展期，其治疗方案和有效管理变得复杂，需要经验丰富的专家对患者系统全面的评估才能提供最佳的治疗选择。尽早识别进展期PD，并及时转诊到帕金森病专科或运动障碍专科，由包括运动障碍专家、神经外科医生、神经电生理专家、心理学家、护理团队等多学科的专家团队进行适当的评估，特别是决定从传统的药物治疗转向装备辅助治疗的患者更应该进行全面系统的评估，包括患者自身条件以及外部的客观条件。目前进展期PD可用的治疗包括装置辅助下的药物疗法以及手术疗法，而干细胞疗法、基因治疗等新的手段正在研究中。