肥胖导致甲型流行性感冒病重机制的研究进展

陈杭琦 杨珺超

随着经济的发展，各国肥胖人数逐年增长，据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球约有3亿肥胖患者[1]，而我国18岁以上居民的肥胖率已经达到了12%[2]。甲型流行性感冒（以下简称甲流）是一种以甲型流感病毒感染引起的急性上呼吸道传染病，主要症状为发热、头痛、全身酸痛，可伴有畏寒、寒战、咽痛、干咳等，部分会出现呕吐、腹痛、腹泻，严重者会出现肺炎、脑炎、心脏损伤等疾病，具有季节性、人群普遍易感性等特点。甲型流感病毒以H1N1、H3N2亚型为主，属于正粘科病毒，为RNA病毒，其抗原性极易变异，曾多次引起世界性大流行。

根据调查分析发现，使甲流病重的危险因素众多，包括年龄、基础疾病、怀孕、肥胖等[3]。其中肥胖为加重甲流病情程度及增加甲流病毒感染后死亡率的因素之一。为了预防流感的大流行，流感疫苗应运而生，但即使接种了疫苗，肥胖患者与正常体重的人群相比，其感染流感或流感样疾病的风险是正常人的2倍[4]。了解肥胖对重症甲流的发病机制，有利于为重症甲流的治疗增加新思路。本研究对肥胖导致甲流病重机制的研究进展作一综述。

1 发病机制

1.1 免疫功能受损 人感染流感病毒后可产生以T细胞为主的特异性细胞免疫应答和以B细胞为主的体液免疫应答，其中流感病毒特异性CD4+T细胞可辅助B细胞产生特异性抗体，CD8+T细胞可通过直接作用并溶解已被病毒感染的细胞，从而发挥交叉抗病毒作用。相关研究发现，肥胖会诱导流感相关特异性T细胞CD4+、CD8+代谢改变，降低CD4+和CD8+T细胞的活性和功能，并且此改变不会因体重减轻而逆转[9]。

T细胞的功能与代谢密切相关，随着代谢的改变而改变，即T细胞的代谢状态决定了它们的功能[5]。细胞代谢不仅可以为T细胞提供足够的能量需求，而且还为其生长和功能提供了关键的底物[6]。刺激CD4+T细胞后可产生具有特定免疫作用的效应T细胞（Teff）或调节性T细胞（Treg）亚群。CD4+T细胞的独特功能需求表明每个亚群可能需要特定的代谢程序以满足其不同的能量和生物合成需求。其中Th1、Th2和Th17细胞主要是通过糖酵解代谢，而Treg主要依赖脂质代谢[8]。这些代谢变化对正常T细胞功能、生长和增殖有很大贡献并且是必需的。肥胖状态下，葡萄糖的使用与脂肪酸氧化及脂肪储存的全身代谢功能失调，同时T细胞的耗氧量和细胞外产酸能力间接显示糖酵解能力增加[9]，Teff和Treg等T细胞不能够进行有效的有氧糖酵解和脂质氧化，因此能量需求得不到满足，代谢能力下降，以致于功能及活性减弱。

记忆T细胞可以维持机体免疫记忆，在患者感染甲流后，产生机体对于甲流病毒的免疫记忆。感染后CD8+记忆T细胞稳定形成的关键是维持线粒体功能和CD8+T细胞中的线粒体备用呼吸能力（SRC）[10]。而白介素（IL）-15通过促进线粒体生物合成和肉毒碱棕榈酰转移酶（CPT1a）的表达来调节SRC和氧化代谢。相关实验发现，肥胖小鼠改变了原发感染后肺中IL-15 mRNA的表达[11]。故肥胖小鼠或肥胖患者的CD8+记忆T细胞中的SRC功能受损，难以使CD8+记忆T细胞稳定形成，若再次感染流感病毒不易识别抗原进行免疫应答。相关研究发现肥胖小鼠的记忆T细胞对甲流的免疫应答受到损害，并且CD4+和CD8+中央型记忆T细胞（TCM）、组织定居型记忆T细胞（TRM）和Treg细胞的百分比较正常小鼠低，然而肥胖如何导致应对甲流的免疫应答受损机制尚未明确，也许是由于T细胞代谢的改变，再次感染流感病毒后记忆T细胞功能障碍不会因为体重减轻而逆转[9]。

1.2 引发各种炎症并发症 肥胖和正常小鼠或人类在脂肪组织上表达差异最大的基因是炎症基因，包括细胞因子、趋化因子、补体蛋白和其他急性期部分，这些炎症基因统称为脂肪因子[12]。脂肪因子中含有IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、瘦素（LP）、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原等促炎因子，这些因子会导致相应的炎症反应[13]。比如瘦素作用于单核细胞，导致单核细胞的增殖和分化，并诱导细胞因子如TNF-α或IL-6以及趋化因子（CCL）2和血管内皮生长因子（VEGF）的释放[20]，人体内瘦素含量随着体重的增加而增加，肥胖患者体内炎症因子增多，导致感染后炎症加重，病情恶化。

肥胖主要是由于能量的过度摄入，而过度的能量摄入会导致由身体脂肪量增加而引起的生物反应或防御，增加的内脏脂肪中拥有更高数量的巨噬细胞浸润[9]，并且这是许多炎症分子的来源，包括TNF-α、IL-6，进而引起慢性低度全身性炎症状态，这种炎症会进入血液中，导致远离脂肪组织的部位发炎[12]。肥胖小鼠的脂肪组织相对于瘦小鼠是低氧的[14-16]，巨噬细胞浸润区域对应于缺氧区域，该区域可能通过内质网应激的方式引发脂肪细胞死亡[16]，且脂肪组织缺氧可能有助于肥胖的炎症基因表达[14-15]，由气道闭合引起的局部低氧血症可加剧脂肪细胞死亡并扩大伴随的炎症。综上所述，此类炎症反应作用于肺部，使感染流感病毒后的肥胖患者炎症加重，进一步导致疾病恶化。即使体重减轻，渗入脂肪组织的巨噬细胞不会因此而减少[9]，但血液中的炎症指标如 CRP、TNF-α、IL-6 会有所降低[17]。

然而与一般促炎因子不同，脂联素作为脂肪细胞因子的一员，具有抗炎作用，同时能够降低T细胞的活化及增殖[21]，然而肥胖患者中脂联素的产生和浓度降低[22]，抗炎作用减轻，T细胞的活化及增殖作用增强，甲流患者一方面抗病毒能力下降，另一方面自身免疫能力过强导致病情进一步加重。

另外，血清淀粉样蛋白A（SAA）是炎症和损伤的强有力生物标志物，可以反映炎症急性期的程度，能与人血浆中的高密度脂蛋白（HDL）相结合，并且可以抑制病毒进入细胞[18]。因此缺乏SAA3会出现脂肪代谢功能异常，导致肥胖，增加肺中炎症基因表达的基线水平，并且导致内在气道高反应性[19]，使流感患者出现咳嗽、咳痰，甚至呼吸困难的症状；对低剂量鼻内脂多糖（LPS）的反应加剧，巨噬细胞、中性粒细胞及TNF-α等增加；使CD4+和CD8+T细胞功能下降；影响流感患者的生存[19]。故肥胖患者存在SAA3缺乏的可能，导致感染流感病毒后病情进一步加重。

1.3 代谢综合征 肥胖是以过量的脂肪组织为特征，脂肪组织是一种主要的内分泌器官，产生各种调节人体新陈代谢的激素。脂肪细胞的增多可以导致激素释放的不平衡，使各种代谢作用紊乱，进而引起代谢并发症。肥胖的代谢并发症通常被称为代谢综合征，包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低和2型糖尿病、血脂异常、高血压和心律失常、心肌梗死等心血管疾病[23]。（1）肥胖患者体内脂联素产生减少，浓度降低，肝脏胰岛素作用减弱并促使脂肪酸流入肝脏[24-25]，增加脂肪性肝炎的风险；减少肝脏和骨骼肌的葡萄糖摄取[26]，降低胰岛素敏感性，减轻脂肪酸氧化，并且增加心血管的风险。（2）急性期血清淀粉样蛋白A（A-SAA）可起局部作用以改变细胞因子的产生和脂肪代谢，以及全身性地改变肝脏、肌肉、免疫代谢和心血管系统的细胞，从而影响胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。

肥胖患者有更大的概率患有糖尿病等代谢及内分泌疾病、心血管疾病等，然而患有基础疾病的流感患者易发展为病重及危重患者，因此肥胖流感患者较正常体型患者恶化的可能性更大。

2 小结

肥胖是引起甲流患者病情加重的独立危险因素。虽然近年来由于预防、及时抗病毒治疗等因素，流感流行范围控制较佳，但是感染流感病毒的肥胖患者较正常体型患者仍有较大的恶化风险。据统计，美国每年将近310 000人因流感或并发症住院，多项队列研究表明肥胖患者住院、入ICU和死亡的风险增加[27]。墨西哥一项关于肥胖程度与流感样疾病相关性的研究共有4 778例参与者，其中43.0%患有严重的流感样症状病例，16.3%为流感阳性，55.2%为其他病毒性呼吸道病原体阳性，分析发现感染呼吸道病毒的肥胖（OR=3.18）或重度肥胖（OR=18.40）患者较正常体重的患者有更高的住院概率[28]。全球各国的肥胖患者逐年增加，而肥胖患者免疫功能减退，处于慢性低度全身炎症状态，并且肥胖患者更易引发心脑血管疾病、内分泌疾病、肝胆疾病等。因此对于肥胖引起甲流加重的机制研究，更有利于进行针对性预防和治疗。然而目前仍有许多研究需进一步深入，如肥胖如何导致应对甲流的免疫应答受损。