乳腺癌伴发抑郁症研究进展

浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006

抑郁症是由多种原因引起的、以显著而持久的抑郁为主要特征的一组心境障碍，临床主要症状为“三低”—情绪低落、思维迟缓、精神运动抑制，而生物节律紊乱是抑郁症患者的又一特征[1]。

据国际癌症研究机构(International Research A－gency of Cancer,IRAC)发布的2018年癌症数据显示，女性乳腺癌是全世界发病率最高的三种癌症类型之一。在女性癌症患者中，乳腺癌是最常见的类型（占女性癌症的24.2%，遍布全球145个国家和地区，全球范围内1/4的女性新发癌症病例均为乳腺癌）。该癌症也是女性癌症死亡的主要原因(15.0%)，其次是肺癌(13.8%)和结直肠癌(9.5%)[2]。恶性肿瘤不仅给患者带来身体不适，也对他们造成了巨大的心理压力，尤其是女性、癌症中晚期、有多次化疗史、卡氏（Karnofsky，KPS）功能状态评分低、伴慢性癌痛的患者[3]。抑郁的发生会降低癌症患者机体和免疫功能，减弱免疫系统识别、消灭癌细胞，从而严重影响癌症患者的生活质量[4]。因此，乳腺癌患者的心理情况值得关注和研究。

1 乳腺癌患者心理健康状况的流行病学研究

对于乳腺癌伴发抑郁症的诊断，不同的学者可能采用不同的测量计算方法，得到的结果有所不同。如高秀飞等[5]在国内第一次采取规范的量表筛查工具结合诊断工具的两步筛查法对295例乳腺癌术后患者的抑郁障碍患病率进行调查，结果显示确诊为乳腺癌术后抑郁障碍的患者52人(17.6%)，48人为目前抑郁发作，4人为恶劣心境障碍。张玉人等[6]临床观察经填写汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAM-D）评估40例乳腺癌患者的抑郁障碍情况，发现乳腺癌患者患病后一般抑郁障碍表现的发生率为60.0%(24/40)，抑郁症发生率为7.5%(3/40)，抑郁障碍总比例为67.5%（27/40）。李玲艳等[7]采用考陶尔德情绪控制量表中文版（The Chinese Version of Courtauld Emotional Control Scale,CECS）评估患者情绪抑郁水平，采用流行病学调查中心抑郁问卷(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale,CES-D)评估其抑郁症状，得到结果是女性乳腺癌患者诊断前后的抑郁发生率分别为57.1%和63.4%。金艾香等[8]对116例乳腺癌病人选用生命质量测定量表（Quality of Life Questionnaire-Breast Cancer,QLQ-BR53）进行调查研究，选取焦虑自评量表（Self—Rating Anxiety Scale,SAS）和抑郁自评量表（Self—Rating Depression Scale,SDS）进行调查，经统计学检验分析后，发现躯体功能（physical function,PF）、角色功能（role function,RF）、情绪功能 (emotional function,EF)、社会功能(social function,SF)、总健康状况(quality of life,QL)、恶心呕吐(nausea vomiting,NV)、腹泻(diarrhea,DI)领域均于术后6个月出现最低值，术后12个月有所恢复，但评分较术前仍较低，疲乏(fatigue,FA)、认知功能(cognition function,CF)领域评分随时间一直下降，呼吸困难(dyspnea,DY)、纳差(poor appetite,AP)领域评分随时间逐渐升高，即乳腺癌患者术后面临生存质量欠佳、焦虑抑郁状况明显的问题。尽管研究的方法不同，但结果都表明乳腺癌患者发生心理障碍的比例较高，有必要对其发病因素进行研究。

2 乳腺癌病人心理健康状况相关因素探讨

2.1 性别 近年来，学者们对抑郁症的性别差异进行了大量的研究，普遍认为女性抑郁多于男性，女性雌激素水平降低会增加患抑郁症的可能[9]。各种癌症中，乳腺癌的抑郁状态最高。女性情感丰富细腻，而乳房发育又是女性的第二性征，乳腺癌发病随后带来的对于癌症的恐惧、放化疗的痛苦，内分泌治疗、靶向治疗药物副作用以及女性性征器官的损毁，给女性造成严重的打击，其程度更胜于男性，使她们产生不同程度的心理障碍。

2.2 年龄 乳腺癌的平均发病年龄为40～60岁，绝经期妇女发病率相对较高，但也不排除因遗传因素、环境因素所导致的年轻乳腺癌患者。李玲等[10]对116例术后乳腺癌患者进行问卷调查，认为小于45岁的女性乳腺癌患者生活质量差，而大于55岁的女性患者则生活质量最高。Maraste R等[11]研究指出，年龄小于55周岁乳房切除术后的患者焦虑抑郁发病率与严重程度更高。童兆莹[12]的研究表明，低年龄是乳腺癌并发抑郁的危险因素。李虹等[13]调查发现青年乳腺癌患者倾向于“屈服”，中老年患者更倾向于“面对”，屈服因子与抑郁因子呈正相关。不同年龄层次的患者对乳腺癌这一疾病的认知程度不同，因此会产生不同的心理应对方式。乳腺癌直接侵犯了女性的第二性征，特别是全乳切除术对注重自身形象的年轻女性来说不容易被接受，年轻患者的平均生存时间较长，乳腺癌降低了她们的生活质量，对她们的寿命造成威胁。此外，年轻的乳腺癌女性患者比年龄大的更注重工作和经济负担，并且年龄轻的患者在接受治疗后多出现性欲低下的表现，会更加在意配偶对自己的看法，从而产生自卑、焦虑等情绪；年龄大的患者其生活经验、人生阅历较为丰富，心理建设能力相对较强，面对疾病更加从容淡定。

2.3 治疗方式 目前针对乳腺癌的手术治疗方式有保留乳房的乳腺癌切除术、乳腺癌改良根治术、乳腺癌根治术和乳腺癌扩大根治术、全乳房切除术等，以及根据临床结合化学药物治疗、放射治疗及内分泌治疗。姜永红等[14]认为根治性切除术由于导致形象改变、遗留术后疤痕等，患者极易出现疾病不确定感及焦虑、抑郁等。李佳莹等[15]采用状态特质焦虑(state trait anxiety,STAI)问卷调查发现，化疗期乳腺癌患者焦虑状态得分为（40.61±12.11），特质焦虑得分为（41.70±11.81）分，处于较高水平。化疗期乳癌患者的肿瘤细胞仍处于活跃状态，对周围健康组织的不断浸润和破坏使得患者出现疼痛、发热等症状，加重了患者心理负担，且由于化疗本身副作用较大，会加重患者的生理负担，身心方面的压力使得患者容易出现焦虑、抑郁倾向。DC Allred[16]的研究表明，性激素水平与出现抑郁、焦虑情绪的关系较为密切，乳腺癌患者采用内分泌治疗，其作用机制是降低患者体内的雌激素、孕激素水平，这些性激素下降与剧烈波动均可引发焦虑抑郁情绪。

2.4 家庭关系 周立芝等[17]的研究发现，307例乳癌术后患者存在抑郁情绪的占42.3%，多与疾病症状及配偶的支持度相关。乳腺癌手术对乳房外观破坏较大，女性对自己第二性征较为在意，常常产生自卑感，担心女性魅力丧失，且乳癌术后病人性欲下降，容易造成情感纠纷[18]。此外，癌症患者的经济负担增加、生活质量下降、工作乏力等情况，对患者的家庭关系有负面影响，导致患者产生心理障碍。

2.5 社会因素 郭静[19]的研究认为，文化程度低、家庭收入少的乳腺癌患者其术后焦虑状况更为严重，文化程度低的患者因其对疾病的发生、发展及预后不了解，易胡思乱想，正常的情绪难以有正当的渠道宣泄，从而产生恐惧、焦虑的情绪，低收入患者因家庭负担过重，产生自我怀疑，认为自己社会价值低、浪费社会资源等，因此依从性较差，感到焦虑、自卑。李予春等[20]对不同地区女性乳腺癌患者术后抑郁情况的调查表明，地处我国西部，经济、文化及信息交流方面相对落后的地区其乳腺癌患者发生抑郁的比例较中部地区高。

3 乳腺癌患者抑郁症发生发展的生理病理探讨

抑郁有其独特的病理生理机制，目前对抑郁症身心症状的发生机制仍不是很清楚，但可能与以下几种因素有关。

3.1 单胺假说 单胺类神经递质具有广泛生物学活性，参与了许多中枢神经系统的生理反应。单胺假说认为，抑郁症患者脑内存在5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）或/和去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）功能活动异常，中枢神经系统突触间隙单胺类递质浓度水平或功能下降是抑郁症的生物学基础[21]。

3.2 神经内分泌变化 下丘脑—垂体—肾上腺轴（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）是重要的生理应激神经内分泌系统，具有负反馈调节机制的功能，压力会激活HPA轴，提高循环糖皮质激素的水平，抑郁症与HPA轴的活性异常、糖皮质激素水平的升高以及负反馈调节机制的破坏有关，在抑郁症患者，皮质醇水平可能会决定抑郁症发作的风险和时间[22]。

3.3 炎症细胞因子假说与免疫激活 白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等促炎性细胞因子在抑郁症的病理发生过程中作用强大，严重的抑郁症与免疫激活相关，且特别与细胞因子的浓度升高有关，升高的炎性因子的活性可影响外周的色氨酸清除，并能影响NE的活性[23]。

3.4 分子水平研究 抑郁症的分子神经生物学研究提示抑郁症者腺苷酸环化酶—环磷酸腺苷及磷酸肌醇这两条信号转导通路可能均受抑制。动物实验证明，抑郁发生时部分脑区存在c-fos、c-jun基因表达异常，蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)水平下降，在对心理因素与癌症关系的深入研究中，细胞免疫被认为有重要的中介作用，Ben等[24]研究了应激对雄鼠乳腺癌肺转移的影响，结果均提示自然杀伤（natural killer,NK）细胞活性的改变是中介因素，同时，抑郁症的发生可能还与遗传因素和后天环境有关。

3.5 维生素D假说 维生素D主要来源于机体自身合成，抑郁症患者血浆中维生素D水平偏低，还出现认知障碍,维生素D受体及1a-羟化酶存在于大脑，特别时下丘脑和黑质多巴胺神经元中，被认为与神经甾体功能相近,流行病学研究发现低水平的维生素D与抑郁症发生相关[25]。

4 乳腺癌伴发抑郁的中医病因病机

乳腺癌在中医称为“乳岩”，历代医家普遍认为情志不畅是其主要致病因素。《外证医案汇编》中指出：“乳症，皆云肝脾郁结，则为癖核；胃气壅滞，则为痈疽。”[26]《外科正宗·乳痈论》指出乳岩的病因乃因“忧郁伤肝，思虑在脾，积想在心，所愿不得志者，致经络痞涩”[27]。可见，乳房疾病与肝、脾关系密切，乳岩的发生与情志因素密不可分，互为因果。

目前对于乳腺癌伴抑郁的中医分型尚无统一认识，但中医学认为，女性乳腺癌患者产生焦虑、抑郁的情绪属于“郁证”的范畴，其发生与肝气郁结有关，肝郁痰凝证是乳腺癌的重要证型之一。杨婧等[28]根据调查对248例乳腺癌伴抑郁患者分析后最常见的证型为肝郁痰凝型(46.94%)。李德辉等[29]研究发现肝郁痰凝在乳腺癌的发生、发展中具有重要地位，乳腺癌肝郁痰凝证是一个关键的阶段。武瑞仙等[30]的研究表明乳腺癌肝郁痰凝证型占总数的54.4%。

从脏腑生理角度来说，乳头属肝，乳房属胃，女子以肝为先天，肝为将军之官，阳刚之脏，性喜条达而恶抑郁，且内寄相火，肝主疏泄，调畅全身气机，肝失疏泄，气机不得畅达，则肝气郁结；从经络循行角度来说，足厥阴肝经上膈，布胸胁绕乳头而行，肝郁克犯脾土，运化失职则痰浊内生，肝脾两伤，经络阻塞，痰瘀互结于乳房而发病。一方面，癌肿虽已切除，但正气受损，气血俱虚不能推动、固摄、濡养脏腑，因此脾胃运化失职，肝胆疏泄失司；另一方面，由于现代社会竞争激烈，女性学习、生活、工作压力增大，常会出现情绪不佳、焦虑抑郁的表现，长期情志不遂，肝失疏泄，气机逆乱。临床见精神抑郁，对日常诸事毫无兴趣，运动减少或迟缓，自罪自责或厌世轻生，舌红苔白，脉弦等主要症候；肝郁化热，热毒炽盛，内扰心神，则可见夜寐不安、烦躁、惊恐害怕、面色红赤、口苦咽干、胸胁胀满、大便秘结、舌红苔黄、脉弦数等表现。此外，心脾两虚、肝郁脾虚、肝肾阴虚和气滞血瘀等证型也较多见。

5 西医针对乳腺癌患者抑郁症的治疗方法

5.1 药物治疗 当前临床上用于乳腺癌并发抑郁的治疗药物主要有三环类及四环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂（selective seratonin re-uptake inhibitors，SSRIs）、5-HT 及 NE 再摄取抑制剂（serotoninnoradrenaline reuptake inhibitor,SNRI）、特定 5-羟色胺再摄取抑制剂（norepinephrine and specific serotonin reuptake inhibitors,NaSSAs）类等。治疗抑郁症的一线药物选择包括SNRI、去甲肾上腺素和NaSSAs、去甲肾上腺素和和多巴胺再摄取抑制剂（NE and dopamine reuptake inhibitors,NDRI）类抗抑郁药。近年来，国内外学者也在积极研究新型抗抑郁药物，如Montgomery等[31]研究发现沃替西汀治疗难治性抑郁症的效果显著，但通常在2周后才开始起效，4周或是更久才能达到稳定的疗效。Blum等[32]研究发现左旋米那普仑也望成为难治性抑郁症新药。

5.2 电痉挛治疗 对于有严重消极自杀言行或抑郁性木僵的患者，电抽搐或改良电抽搐治疗是首选治疗，对使用抗抑郁治疗无效的患者也可采用。陶建英等[33]采用WL-HA-2脑波治疗仪对乳腺癌术后焦虑、抑郁的患者进行辅助治疗，结果发现WL-HA-2脑波治疗仪能有效消除乳腺癌术后患者焦虑抑郁情绪，帮助睡眠，利于早期康复，提高患者生命质量。

5.3 心理治疗 支持性心理治疗，通过倾听、解释、行为治疗、人际心理治疗、婚姻及家庭治疗等一系列的治疗技术，能帮助患者识别和改变认知的歪曲，矫正患者适应不良行为，改善患者人际交往能力和心理适应能力，提高患者家庭和婚姻生活的满意度，从而减轻或缓解患者的抑郁症状，调动患者的积极性，提高患者解决问题的能力和应对应激的能力，节省患者的医疗费用，促进健康，预防复发。孙凤环[34]采用综合护理干预（包括健康教育讲座、系列活动、心理疏导、社会功能康复指导、户外运动指导）方式使患者的社会功能缺陷和心理负面情绪得到显著改善，生活质量显著提高。

6 中医针对乳腺癌患者抑郁症的治疗方法

6.1 中药疗法 中医认为情志失调、肝气郁结是乳腺癌患者产生抑郁倾向的病因，因此在治疗上多采用疏肝解郁的方法。逍遥散主治肝郁脾虚证，方中柴胡疏肝解郁，使肝气条达，当归甘辛苦温，养血和血，白芍酸苦微寒，养血敛阴，柔肝缓急，白术、茯苓健脾祛湿，使运化有权，气血有源，炙甘草益气补中，缓肝之急，用法中还加入薄荷少许，疏散郁遏之气，透达肝经郁热，生姜温胃和中。熊静悦等[35]研究表明，逍遥散具有抗抑郁作用，可能与拮抗5-HT 2A受体从而影响5-HT系统有关。贾飞等[36]研究了逍遥散联合甘麦大枣汤治疗乳腺癌抑郁症，很大程度地提高了患者的生活质量。陶飞宝等[37]研究发现运用开郁解毒法治疗乳腺癌术后抑郁状态的作用机制可能与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor 1,IGF-1)水平相关，开郁解毒法能够改善下调乳腺癌术后抑郁状态患者的血清IGF-1水平，阻断乳腺癌细胞的有丝分裂、增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，并且起到改善患者生存质量、抗抑郁的作用。此外，临床上还有运用柴胡疏肝散、癫狂汤、血府逐瘀汤等治疗乳腺癌术后抑郁症而取得不错疗效。

6.2 针灸疗法 于明薇等[38]选用针刺百会、内关、气海、足三里、三阴交方案治疗康复期乳腺癌患者癌因性疲乏，结果认为针刺疗效主要体现在对疲乏感觉维度、认知/情绪难度以及抑郁状态的改善，可能与癌因性疲乏与心理因素相关的机制以及安慰剂效应有关。肖彬等[39]运用针刺配合耳穴贴压治疗乳腺癌抑郁症，观察组针刺主穴为合谷、太冲、百会、足三里、气海等，并配合辨证取穴，耳穴贴压取肝、脾、内分泌等，对照组予口服盐酸氟西汀胶囊20mg，至治疗第8周，观察组的病情改善优于对照组,针灸治疗配合耳穴压贴等辅助手段能够有效治疗乳腺癌抑郁症，且不良反应少，安全性高。

6.3 音乐疗法 五行音乐是将中国传统医学中阴阳五行、天人合一理论与音乐结合的尝试，中医五行音乐治疗以五音调式（宫、商、角、徵、羽）为基础，结合五行对人体体格的分类，根据五脏的生理节律和特性分别施乐，从而达到促进人体脏腑气血功能的正常运行。杨巾夏等[40]研究发现，运用五行音乐干预对改善乳腺癌化疗患者抑郁状态有积极作用。

6.4 情志疗法 《内经》认为人的情绪与内脏有密切的关系，即“肝在志为怒，心在志为喜，脾在志为思，肺在志为悲，肾在志为恐”。情志生克法源于五行生克学说，五志、五脏、五行之间有密切的生克关系，相克的规律是：肝木→脾土→肾水→心火→肺金→肝木，则对应五志的相克规律即为：怒→思→恐→喜→悲→怒。乳腺癌患者抑郁症往往表现为“悲”，在李阳等[41]的研究中，待患者哭泣流泪情绪平静后，引导患者观看轻松幽默的电视节目，让患者开怀大笑，发挥五志相克、七情正胜效应，达到“喜胜悲忧”的效果。

7 展望

目前临床上已普遍认识到乳腺癌伴发抑郁症的发病率在升高，并严重影响了患者的生活质量，对他们的学习、工作和生活造成很大的不便。针对抑郁症病因的多样性，采用标准量表进行量化分析、明确各项指标后收集相关实验室数据以明确病因、研发高效的抗抑郁药物以控制病情是目前常用的治疗方法。在祖国传统医学方面，对乳腺癌伴发抑郁症的分型尚未形成统一的认识，中医药、针灸等对此的治疗方法多停留在“探索”阶段，其效果因人而异，没有纲领性的指导文件。制定规范的量表、诊断标准和治疗方法是主要研究方向，同时也可以加强对中草药现代药理的研究，发掘更多具有抗抑郁、焦虑功能的药物。

另外，乳腺癌患者术后需要的不仅仅是医和药，更多的是来自医生、家人、朋友的关怀与疏导，以帮助病人排解内心的恐惧痛苦，更多关注乳腺癌病人的心理情况，防范可能发生的心理问题，在治疗上可以事半功倍，有助于营造良好和谐的医疗环境。