嗜铬细胞瘤围术期血糖波动相关研究进展

李昊 李卫霞 赵晶

作者单位：100730 北京，中国医学科学院北京协和医学院研究生院（李昊）；中日友好医院麻醉科（李昊、李卫霞、赵晶）通讯作者：赵晶

嗜铬细胞瘤来源于肾上腺髓质或肾上腺外的嗜铬组织，位于肾上腺外的嗜铬细胞瘤又称副神经节瘤。作为一类罕见的神经内分泌肿瘤，可大量合成并分泌儿茶酚胺如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺等其中的一种或多种。嗜铬细胞瘤患者临床表现各不相同，最常见症状为高血压，同时伴或不伴头痛、心悸、大汗（三联征）[1，2]。另外，20%～50%的嗜铬细胞瘤患者在手术治疗前，可出现糖耐量异常或诊断为糖尿病[3]。而在行手术切除治疗后，部分患者出现低血糖[4]，甚至需要干预治疗。现将嗜铬细胞瘤围术期血糖波动的相关机制及研究进展综述如下。

1 嗜铬细胞瘤围术期血糖波动的相关机制

嗜铬细胞瘤围术期血糖波动与多种机制相关。其中主要机制为肿瘤切除前后血浆儿茶酚胺浓度变化较大，导致胰岛素分泌和胰岛素受体敏感性改变，进而出现围术期血糖波动[5]。

当嗜铬细胞瘤过量分泌儿茶酚胺（副神经节瘤以肾上腺素为主）入血，与胰腺β细胞的α2A受体结合，抑制胰腺β细胞分泌胰岛素；同时与胰腺α细胞的α2及β2受体结合，刺激胰腺α细胞分泌胰高血糖素，引起血糖升高[6～9]。血浆中大量儿茶酚胺可抑制胰岛素分泌，但胰岛素的基础分泌量并未减少，而是胰岛素分泌量未达到与血糖水平相对应的浓度[10]。同时，作为促进分解代谢激素，胰高血糖素分泌增加，作用于肝脏、肌肉及脂肪组织等，促进糖原分解、糖异生及脂肪分解，进一步引起血糖升高[9]。儿茶酚胺（尤其是肾上腺素）分泌大量增加后，不仅抑制胰岛素分泌，而且胰岛素受体对胰岛素的敏感性下降[11]，引起胰岛素抵抗。外周组织发生胰岛素抵抗的机制与细胞内葡萄糖转运体4（glucose transport-4，GLUT4）表达减少或转运能力下降有关。血浆中儿茶酚胺剧烈升高，GLUT4无法及时将葡萄糖快速转运至细胞内[12，13]，引起血糖升高。

2 嗜铬细胞瘤围术期血糖的变化

手术切除为嗜铬细胞瘤的有效治疗手段，完善的术前准备可有效降低围术期死亡率[14]。合并糖耐量受损或糖尿病的嗜铬细胞瘤患者，建议术前应用降糖药物或胰岛素控制血糖至正常范围[15]。即使术前使用降糖药物控制血糖后，仍可能控制不佳[16]。国内外均有嗜铬细胞瘤患者因误诊为糖尿病酮症酸中毒入院治疗的报道。但嗜铬细胞瘤经手术切除后，血糖可得到有效控制，这与提高胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗、胰岛素分泌抑制解除等机制有关[17，18]。

2.1 嗜铬细胞瘤合并继发性血糖升高嗜铬细胞瘤分泌过量儿茶酚胺可引起继发性血糖升高，樊华等[19]对136例嗜铬细胞瘤/副神经节瘤进行回顾性分析，结果表明诊断为继发性血糖升高的患者共65例，其中59例患者术后血糖水平较术前显著下降，研究提示嗜铬细胞瘤分泌过量儿茶酚是导致糖耐量受损和血糖升高的重要因素。在手术切除肿瘤后，血浆儿茶酚胺浓度大幅下降，能够有效改善嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者术后血糖水平[19]。

2.2 嗜铬细胞瘤合并2型糖尿病嗜铬细胞瘤导致术前血糖升高，2型糖尿病同样是其中病因之一。刘正欢等[20]回顾性分析129例嗜铬细胞瘤患者，其中嗜铬细胞瘤合并2型糖尿病的发生率为25.6%（33例），行手术切除术后2型糖尿病的缓解率为78%，患者术后降糖药物用量较术前明显减少，甚至部分患者不需要使用任何降糖药物即可达到满意的血糖水平。研究结果中未报道合并2型糖尿病患者术后发生低血糖。另外，通过Logistic回归分析并未发现与术后糖尿病缓解相关因素[20]。目前的研究结果无法确定2型糖尿病与嗜铬细胞瘤的因果关系。嗜铬细胞瘤过量分泌儿茶酚胺导致糖耐量受损后发展为2型糖尿病，还是2型糖尿病加重嗜铬细胞瘤的糖耐量受损，需要进一步研究。

2.3 嗜铬细胞瘤与胰岛素抵抗嗜铬细胞瘤的糖耐量受损证实与胰岛素抵抗相关（Wiesner等[21]证明嗜铬细胞瘤/副神经节瘤行手术切除术）后，可改善胰岛素抵抗。该研究通过正葡萄糖高胰岛素钳夹试验（euglycemic hyperinsulinemic clamp）[22]，比较 10例具有可比性的嗜铬细胞瘤患者术前和术后5周的胰岛素敏感性，发现所有受试者术后第5周的正葡萄糖高胰岛素钳夹试验葡萄糖输注速率均显著提升，提示胰岛素敏感性增加，其中2例受试者术后完全不需要使用降糖药物即可达到满意血糖水平，3例受试者使用胰岛素剂量显著减少或改用口服降糖药，研究表明切除瘤体后，受试者术后胰岛素敏感性增加，胰岛素抵抗显著改善。另外，试验结果中所有受试者术后第5周空腹C肽浓度、胰岛素浓度均明显下降，术前高胰岛素血症显著改善，证明术后胰岛素抵抗已得到有效改善，该研究虽无法证明儿茶酚胺过量分泌可影响胰岛素的分泌，但表明过量的儿茶酚胺与胰岛素抵抗引起糖代谢受损有关[21]。

2.4 嗜铬细胞瘤与术后低血糖嗜铬细胞瘤术后由于胰岛素的敏感性增加，能显著改善胰岛素抵抗，术后血糖可恢复至正常，甚至发展为低血糖。Araki等[23]回顾性分析单中心49例行嗜铬细胞瘤切除术的患者，其中21例（43%）出现术后低血糖。术后发生低血糖的患者血浆胰岛素/葡萄糖比率显著高于未发生低血糖的患者，而术前血浆胰岛素/葡萄糖比率并没有显著差异。该结果说明，术后血浆中儿茶酚胺浓度突然降低，外周胰岛素的敏感性增强，外周组织对血浆中葡萄糖的摄取增加，导致术后低血糖。另外血浆中儿茶酚胺浓度突然降低，肾上腺素能α与β受体激动减少，也可能是导致术后低血糖的机制之一。通过Logistic回归分析得出，术前24h尿儿茶酚胺与24h血浆儿茶酚胺中肾上腺素水平显著升高的患者，术后更易发生低血糖，而术前是否患有糖尿病与术后发生低血糖并没有相关性[23]。因此，嗜铬细胞瘤围术期血糖需要密切监测，尤其是术后血糖。

3 展望

嗜铬细胞瘤出现糖耐量受损主要由于儿茶酚胺过量分泌，与α2A受体结合抑制胰岛素分泌[10]。因此，使用α受体阻滞剂进行降压治疗的同时，是否有助于进一步改善患者的糖耐量异常，需要进一步研究。另外，目前对嗜铬细胞瘤患者术后低血糖认识不足，低估术后低血糖发生率，严重的低血糖可导致神经系统并发症[24]，因此加强嗜铬细胞瘤患者术后血糖监测十分必要。今后需要更深入探讨导致嗜铬细胞瘤术后低血糖的相关危险因素及其发生机制。