抗痛风药物与心房颤动关系的研究进展

2019-01-04李娟刘德平

中国心血管杂志 2019年2期

李娟刘德平

100730 中国医学科学院北京协和医学院研究生院北京医院心内科国家老年医学中心

心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常，其发病率和死亡率逐年增加，已成为全世界关注的健康问题。据2004年房颤流行病学研究显示，中国房颤总患病率为0.7%(粗率)[1]。而2014年一项大规模的房颤流行病学调查发现，中国近11年房颤患病率增加20倍，脑卒中增加13倍[2]。鉴于中国巨大的人口基数，相较北美与欧洲承担着更大的房颤相关经济和健康负担，积极识别、明确房颤相关的危险因素对于预防和降低死亡风险至关重要。

近年来，越来越多的证据支持炎症与房颤之间存在相关性，房颤患者的血清炎症因子如C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)水平升高，心房肌组织也存在炎症细胞浸润，有明显的氧化应激损伤改变，其与产生活性氧族的基因表达上调有关。随着对心血管疾病危险因素的深入研究，发现血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平升高可能是房颤发生的独立危险因素，高尿酸血症明显增加糖尿病住院患者房颤发病率[3]，痛风的存在更使老年人房颤发生率增高了1倍[4]。

尿酸作为嘌呤最终代谢产物，由黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)催化产生，而XO是产生活性氧的主要来源，其水平与炎症、氧化应激密切相关[5]。抗痛风治疗基于秋水仙碱、皮质类固醇、黄嘌呤氧化酶抑制剂等药物，这些药物可通过抑制炎症反应、降低尿酸水平控制痛风发生发展，那么抗痛风药物的使用是否与房颤发生存在某种关联呢？

1 抗痛风药物与心房颤动

1.1 降尿酸类药物与心房颤动

1.1.1 别嘌醇 2013年，Hernandez等[6]对603例心力衰竭患者进行回顾性、单中心研究，103例使用别嘌醇，500例未使用，使用别嘌醇组的房颤发生率降低了13%(HR=0.5，95%CI：0.2～0.9，P=0.04)，研究者提出别嘌醇的应用可能通过抑制氧化应激降低心力衰竭患者房颤的发生率。

2017年，Singh等[7]利用医疗保险数据进行了一项回顾性队列研究，纳入9 244例老年患者，研究显示使用别嘌醇的患者房颤发生率更低(HR=0.83，95%CI：0.74～0.93，P=0.0013)，别嘌醇的使用时间越长，房颤发生的风险越低，同时可降低心力衰竭的死亡率及心肌梗死风险。

遗憾的是，上述两项研究中并未评估患者SUA水平变化，无法判断使用别嘌醇降低房颤发生率是否与降低SUA水平相关。

1.1.2 非布司他非布司他为新型降尿酸药物，临床资料表明，与别嘌醇相比，非布司他具有更强的降SUA作用[8]。Yoshizawa等[9]在对犬快速心房刺激建立的心房颤动模型中发现，使用非布司他组犬心肌细胞内过氧化氢和超氧阴离子荧光染色较对照组明显减少，与正常无房颤组犬心肌细胞染色没有明显差异，故非布司他可显著减少氧化应激，降低心肌细胞纤维连接蛋白1的表达，减少心房间质纤维化，从而减少房颤发生。

Kojima等[10]正在进行一项多中心、前瞻性、随机、开放标签研究，主要为评估非布司他对预防心血管疾病、肾脏疾病发生的作用。该研究最终共招募1 070例日本患者，试验终点事件包括评估SUA与新发房颤的关系。

不过，2019年美国食品药品监督管理局发布了非布司他增加患者心血管事件的安全警报风险，CARES(Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Participants with Gout and Cardiovascular Comorbidities)研究在对6 190例接受非布司他或别嘌醇治疗的痛风患者分析后发现，与别嘌醇比较，非布司他会增加心原性死亡与全因性死亡风险[11]。

1.1.3 丙磺舒研究显示，编码缝隙连接蛋白connexin40(Cx40)的GJA5基因突变与房颤相关，Sun等[12]在探讨房颤相关Cx40突变体对半通道功能的影响时发现，实验组细胞摄取碘化丙啶明显增多，该过程对半通道阻滞剂敏感，却不受pannexin 1通道阻滞剂丙磺舒的影响，提示上述过程很可能是通过连接蛋白半通道介导的。这是目前唯一能检索到的丙磺舒与房颤相关的研究。

1.2 控制痛风性关节炎症状的药物与心房颤动

1.2.1 糖皮质激素关于糖皮质激素与心脏术后并发症发生关系的研究最早可追溯到1977年，当时Rao等[13]的一项前瞻性研究发现，心脏术前使用甲泼尼松龙，心律失常(其中6例出现室性心动过速/心室颤动，未提及房颤)发生率较对照组明显下降(26.7%比45.3%，P=0.05)。2014年，一篇包括42个随机对照研究(其中有5个以术后房颤发生为主要事件)的荟萃分析表明，心脏术前(包括冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换术、体外循环心脏手术等)预防性接受糖皮质激素(包括氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松等)治疗可降低术后房颤(post-operative atrial fibrillation，POAF)风险(RR=0.77，95%CI：0.66～0.90，P<0.01)，并观察到炎症因子如CRP、IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子、补体等明显下降[14]。2015年的一项关于心脏外科的大型随机试验入组4 494例患者，研究显示术中预防性静脉给予地塞米松并未减少POAF发病率(RR=0.94，95%CI：0.81～1.02，P=0.14)[15]。2018年，Jaiswal等[16]的荟萃分析探讨糖皮质激素对导管消融后房颤的影响，最终纳入2个随机对照试验和3项队列研究，包括846例患者，分析随机对照试验结果表明导管消融术前应用糖皮质激素可明显减少术后1个月内的房颤复发(RR=0.57，95%CI：0.39～0.85，P=0.005)，而对术后3个月内的房颤复发无影响(RR=0.78，95%CI：0.38～1.59，P=0.49)；分析队列研究结果显示糖皮质激素对术后1个月和3个月内的房颤复发均无影响。而Lei等[17]进行的荟萃分析共纳入4个随机对照试验和4项队列研究，结果表明，预防使用类固醇激素可减少导管消融术后3个月的房颤早期复发和术后12～14个月的房颤复发，而对术后2～3 d、1个月及24个月的相关房颤复发未见明显影响。

糖皮质激素可抑制炎症反应、血管内皮生长因子表达及成纤维细胞增殖，有效调节促心律失常底物表达，减少传导缺陷，改善心脏重构。但目前关于这类药物预防房颤复发的临床结论并不完全一致，尤其是对房颤复发时间段的影响，且炎症与房颤发生存在恶性循环状态，相互影响与促进，如何利用好糖皮质激素这把利剑可能还需更多的临床实践。

1.2.2 非甾体抗炎药 2004年，一项超过4 500例患者的前瞻性观察队列研究发现，使用非甾体抗炎药可能减少POAF发生。2011年，Horbach等[18]将萘普生作为心脏术后预防房颤药物，纳入161例患者，观察术后5 d房颤发生率，发现萘普生组与对照组POAF发生率未见统计学差异(15.2%比7.3%，P=0.11)，但萘普生组房颤持续时间明显缩短(0.35 h比0.74 h，P=0.04)，但因萘普生组患者(萘普生口服275 mg/12 h)急性肾衰竭比例明显上升而提前结束了试验。也有研究显示，使用非甾体抗炎药可增加心血管疾病发生率，及非心梗或心梗后患者的房颤发生率[19-20]。

1.2.3 秋水仙碱在COPPS(Colchicine for the Prevention of the Postpericardiotomy Syndrome)随机临床试验中，Imazio等[21]进行了亚组分析，搜集336例术前无房颤患者，与安慰剂组对比，秋水仙碱组明显减低术后1个月的房颤发生率(12.0%比22.0%，P=0.021)，两组在药物不良反应上无统计学差异。

2012年，Deftereos等[22]纳入170例接受肺静脉隔离治疗的阵发性房颤患者，评估秋水仙碱能否减少术后3个月内房颤发生率，分为秋水仙碱组(85例)和安慰剂组(85例)，发现秋水仙碱组POAF发生率明显低于安慰剂组(16.0%比33.5%，P=0.01)，同时伴有CRP和IL-6水平显著降低。2年后，Deftereos等[23]进行随机双盲对照研究，评估秋水仙碱对接受射频消融的阵发性房颤患者空白期(射频消融术后3个月内为空白期)之后的房颤发生率影响，发现在随访的15个月中，试验组较对照组房颤复发率明显减低(31.1%比49.5%，P=0.01)。

2 抗痛风药降低房颤发生的可能机制

大量研究证实，电重构和结构重构是房颤发病的最重要机制，而氧化应激和炎症是房颤最可能的致病因素[24]。尤其POAF发生的时间进程与补体系统的激活和炎症细胞因子的释放更为密切相关[25]。

2.1 降尿酸类药物降低房颤的机制

由于对非布司他、丙磺舒及苯溴马隆研究较少或正在研究中，这里主要讨论别嘌醇。

XO是活性氧产生的主要来源，在一些病理条件下机体抗氧化作用减弱，活性氧在体内堆积过多导致线粒体损伤，从而促发氧化应激。活性氧产生过多可增加炎症、血栓形成和心房重构风险，而尿酸作为XO的最终产物，在一定程度上可以反映体内XO水平。SUA水平高低可反映体内氧化应激水平，氧化应激过程中产生的活性氧作用于钙调蛋白，使细胞生物膜系统上钙泵活性降低，致使细胞内Ca2+增加，导致细胞内钙超载，心肌有效不应期和动作电位缩短[26]；尿酸结晶可造成Nod样受体家族蛋白3炎性体激活，进而激活IL-1β、转化生长因子β1等炎症因子，增加心房胶原生成与细胞外基质沉积，促进心房纤维化，导致动作电位传导不均匀[27]；而SUA也可激活局部肾素-血管紧张素系统参与房颤发生和维持的整个过程，儿茶酚胺及其代谢产物激活体内氧化酶，促进线粒体氧化应激反应，诱导成纤维细胞增殖和细胞外基质纤维化[28]。因此，别嘌醇降低房颤发病风险的机制主要是阻断黄嘌呤氧化酶产生活性氧自由基及尿酸生成[29]。另一方面，别嘌醇在犬心房颤动模型中可减少心肌间质纤维化，同时阻止内皮一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)相关蛋白减少，增加eNOS表达，降低超氧化物产生，防止心房重构，减少房颤发生[30]。其他可能机制包括改善线粒体功能，减少氧化应激[31]。

2.2 控制痛风性关节炎症状药物降低房颤的机制

此类药物非降尿酸药物，主要是抗炎作用，糖皮质激素的使用目前仍存在争议，这里主要讨论秋水仙碱。

POAF的发生发展与全身炎症和心脏局部炎症明显相关，不同于糖皮质激素与非甾体抗炎药，秋水仙碱抗炎作用并不通过抑制环氧化酶途径。秋水仙碱是一种微管解聚剂，可能降低POAF的机制，一方面考虑它通过抑制免疫系统细胞，特别是抑制中性粒细胞的微管组装而发挥作用，导致多种细胞功能受抑制，包括细胞因子产生，而微管的聚合与解聚和心肌细胞及其离子处理相关，它可抑制心肌细胞肥大，改善左室收缩功能，并且可降低心肌细胞L型钙通道数目和增加外向钾离子电流，缩短动作电位时程，使心肌细胞不易受到早期后除极及晚期后除极影响[32-34]；另一方面，秋水仙碱的抗有丝分裂、抗增殖作用可抑制热损伤消融部位局部组织再生[23]，调节心力衰竭家兔离子通道基因表达，激活PI3K/AKT/eNOS信号通路，上调离子通道基因表达，减少动作电位时程，并且降低胶原含量，逆转心房重构[35]。因此，秋水仙碱减少炎症反应同时，可以改善心肌细胞功能，有效减少房颤复发，但其安全窗较窄，不良反应较多，后续应对该药的使用剂量和疗程做出更多相关研究。