中美最新阿司匹林预防糖尿病患者心血管疾病指南的回顾和解读

郑刚

300250 天津市第三中心医院分院心内科

阿司匹林能够阻止血小板粘集形成阻塞，因此可以预防心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)。早期全球200多项临床研究提示，阿司匹林对CVD一级和二级预防、缺血性脑卒中二级预防均有显著疗效，是目前循证医学证据最多的药物之一[1]。在2018年欧洲心脏病学会年会上，哈佛大学和牛津大学的研究团队分别报告的两项大型临床试验的结果却显示，对于CVD中等危险的中老年人和糖尿病患者，用阿司匹林预防CVD发生，基本没有益处[2]。糖尿病是冠心病的等危症，糖尿病患者使用阿司匹林作为CVD预防应视为二级预防而非一级预防，应该是没有争议的。为什么没有出现早期糖尿病患者使用阿司匹林作为一级预防获益的证据？为什么糖尿病患者长期的低剂量阿司匹林治疗与CVD事件发生率降低并不相关，但与消化道出血风险明显增加相关？本文回顾最新发表的有关阿司匹林预防CVD指南，可能对上述问题的解答有一定的帮助。

1 中美有关阿司匹林指南的简介

由于根据各国获取的临床证据制定本国的临床指南，各国所制定的指南有所不同。即便是根据相同的临床证据，各国根据不同的国情，最终制定的指南也会存在差异[3]。为了充分了解阿司匹林预防CVD指南，应全面回顾近年发表的中美相关指南的内容。

1.1 2018年美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准

美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)更新并颁布了2018年糖尿病诊疗标准。基于最新研究证据，新指南对糖尿病患者的综合管理策略进行了更新，其中关于阿司匹林预防CVD方面的主要内容总结如下[3]：

合并CVD的糖尿病患者，推荐应用阿司匹林(75～162 mg/d)进行二级预防。年龄≥50岁并伴至少1项危险因素(早发CVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟、蛋白尿)的糖尿病患者CVD风险明显增高，若不伴出血高危因素应考虑接受阿司匹林进行一级预防。CVD风险无明显增加的患者不推荐阿司匹林治疗。伴有多种其他CVD危险因素但年龄<50岁的患者，需根据患者具体情况决定是否予以阿司匹林治疗。

在糖尿病患者使用阿司匹林进行二级预防方面，新版指南仍然延续了上一版指南的观点。虽然近年来一些研究结论质疑阿司匹林在糖尿病患者心血管事件一级预防中的地位，但对于心血管事件风险明显增高的糖尿病患者，应用阿司匹林进行一级预防利大于弊。对于不合并CVD的糖尿病患者，是否应用阿司匹林的主要依据在于CVD风险的评估。新指南推荐CVD高危的糖尿病患者接受阿司匹林一级预防，而对于低危糖尿病患者则不予主张。

1.2 2017年中国2型糖尿病防治指南

2017年中国2型糖尿病防治指南关于阿司匹林预防CVD方面的主要内容总结如下[4]：

合并CVD的糖尿病患者，推荐应用阿司匹林(75～162 mg/d)进行二级预防。对于阿司匹林一级预防的推荐：年龄(男性和女性)≥50岁，并有至少另外1项主要危险因素(早发CVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟、慢性肾病/蛋白尿)，且无出血高风险。中危患者(非老年患者伴1个或多个危险因素，或老年患者不伴危险因素)是否应用需要临床具体判断。患者是否愿意长期应用阿司匹林也应当考虑。年龄≥80岁或<30岁的人群和无症状的外周动脉粥样硬化(狭窄程度<50%)人群，目前证据尚不足以做出一级预防推荐，需个体化评估。阿司匹林不推荐在CVD低危患者(如年龄<50岁的男性和女性，糖尿病不伴有主要CVD危险因素)中应用，因为其有限获益可能会被出血风险抵消。

2017年中国2型糖尿病防治指南与2018年ADA指南相似，均推荐合并CVD的糖尿病患者使用阿司匹林进行CVD的二级预防。从目前中美两国糖尿病管理指南看，对阿司匹林二级预防已形成共识。对于年龄≥50岁的CVD高危患者推荐接受阿司匹林一级预防，不主张年龄≥80岁或<30岁的低危患者接受阿司匹林一级预防。CVD高危糖尿病患者或合并CVD的糖尿病患者应接受阿司匹林进行一级和二级预防，不能因近期发表的几项不利于阿司匹林预防CVD的研究结果就终断了阿司匹林治疗。

2 不赞成糖尿病患者使用阿司匹林一级预防的证据

自100多年前人类合成阿司匹林以来，其已从最早的解热、镇痛、抗炎药发展成有效防治CVD的基本治疗药物。因为阿司匹林作为预防策略具有潜在的获益和危险并存，所以近年人们对阿司匹林一级预防提出了不同的看法和意见[5]。

ASCEND研究是关于阿司匹林在糖尿病CVD一级预防中应用的最大研究，是一项随机对照析因设计研究，共纳入了15 480例年龄≥40岁并且在基线时无CVD证据的糖尿病患者。患者随机分配每日100 mg肠溶阿司匹林或安慰剂。研究结果显示，出血风险随着患者CVD风险的增加而增加，譬如在高风险人群(5年风险>10%)阿司匹林在每5 000人中可以减少11人的心血管事件，但却增加10人的严重出血。该研究提示，对年龄≥40岁并且在基线时无CVD证据的糖尿病患者，没有证据表明低剂量阿司匹林能降低严重动脉粥样硬化性心血管疾病事件的风险。然而，即使在CVD高风险的患者中，严重心血管事件的绝对降低率与主要出血风险升高相似[6]。

糖尿病患者具有较高的血小板活性和血小板聚集能力，因此具有较高动脉粥样硬化性心血管疾病危险。为了验证这种猜测，Bonaventura等[7]检索文献发现，糖尿病患者血小板活性并不高，也没有出现血小板粘附、激活和聚集过高的现象。并推测可能是糖尿病患者其他的代谢异常导致动脉粥样硬化血栓形成。此外，阿司匹林抵抗也可能是糖尿病患者阿司匹林一级预防效果欠佳的另一个重要原因。从近期获得的临床证据看，糖尿病患者使用阿司匹林一级预防获得的不是净获益。但是，对于CVD危险较高但并无胃肠道出血危险的糖尿病患者，各国指南仍然推荐阿司匹林作为一级预防。

JPAD试验是一项随机开放标准对照试验，入选2 539例日本糖尿病且无CVD的患者，使用低剂量阿司匹林进行CVD一级预防。平均随访10.3年发现，低剂量阿司匹林不降低CVD事件危险(HR=1.14)。多变量COX比例风险模型在校对年龄、性别、血糖控制、肾功能、吸烟、高血压和血脂紊乱后，结果也相似(HR=1.04)。对每个危险因素进行分层分析也未发现显著性差异(P>0.05)，意向敏感性分析结果也相同(HR=1.01)。阿司匹林组的胃肠道出血显著增加(P=0.03)，但显著出血性卒中发生率无显著性差异[8]。Kokoska等[9]进行了一项荟萃分析，入选了6项研究、涉及10 117例糖尿病且无CVD使用低剂量阿司匹林患者。随访10.1年发现，与对照组相比，阿司匹林组未降低全因死亡率(HR=0.93)和动脉粥样硬化事件的危险。阿司匹林使出血(OR=2.53)、胃肠道出血(OR=2.14)危险增加，但没有增加出血性卒中危险。

3 引发糖尿病患者使用阿司匹林一级预防争议的原因

阿司匹林是药物研发史上预防CVD最广泛的一种药物，并且进行了大量的多中心、设计良好、大规模随机对照研究来评价阿司匹林对无CVD的糖尿病患者一级预防的价值，但到目前为止，阿司匹林对糖尿病无CVD患者的一级预防效果仍不清楚[10]。早期阿司匹林试验入选了大量低危的参试者，观察指标主要集中在心肌梗死和卒中，结果提示阿司匹林可显著降低男性心肌梗死和女性卒中的危险[11]。近期的研究集中在老年、使用对心血管获益并且有循证医学证据的药物较多、心血管危险分层较高的人群，观察指标也更广泛。然而，结果却未发现阿司匹林一级预防的获益，争议的出现又促发新的有关阿司匹林的试验[12]。

另一个可能的原因是与早期研究不同，近年研究中糖尿病患者所接受的降糖药物大多数是对心血管有益的药物，如二甲双胍、过氧化物酶体增殖物活化受体γ受体激动剂吡格列酮、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。而早期的研究大多使用对心血管无益的药物，如磺脲类等。此外，糖尿病患者充分接受有循证医学证据的预防CVD药物，如他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂，所以采用阿司匹林预防糖尿病患者CVD的效果就不会像早期研究那样明显[13]。

第三个原因，低剂量阿司匹林不能降低糖尿病患者CVD危险可能与阿司匹林药物动力学和糖尿病患者相关的血小板异常相关。因阿司匹林作用比较短(半衰期大约为15～20 min)，每天1次的阿司匹林不能充分和完全灭活血小板活性。新生的血小板进入循环中被激活，减弱了阿司匹林对糖尿病患者的抗血小板作用。与健康人相比，糖尿病患者的血小板更活跃、代谢更快，每天1次的阿司匹林短时间对糖尿病患者血小板的抑制不足以减少CVD危险。未来应探索糖尿病患者每天2次使用阿司匹林或与氯吡咯雷联合使用、使用新型缓释(24 h缓释)阿司匹林制剂的可能[14]。

4 支持糖尿病患者使用阿司匹林一级预防的证据

Amirsadri等[15]对伊朗有心血管危险因素的男性患者使用阿司匹林一级预防心肌梗死进行了评价，采用Markov模型计数使用阿司匹林预防心肌梗死每获得一个校正质量生命年(quality-adjusted life years，QALY)的效价比(incremental cost-effectiveness ratios，ICERs)最合理。除外其他因素，采用阿司匹林预防心肌梗死每获得一个QALY的ICERs仅为782美元。该研究提示，采用阿司匹林进行心肌梗死预防效价比最高。

Karmali等[16]进行了一项CVD预防药物使用的系统回顾和荟萃分析，比较了阿司匹林对致死性和非致死性CVD一级预防的有效性和安全性。结果显示，在入选的15项采用阿司匹林一级预防CVD的试验中，与对照组相比，阿司匹林可降低10%发生CVD事件的危险(HR=0.90)。但是，阿司匹林有增加出血的危险(HR=1.54)。该研究支持用阿司匹林进行CVD一级预防。Dehmer等[17]进行了有关阿司匹林对无症状的高血压、高胆固醇血症一级预防获益和效价比的研究。结果发现，使用阿司匹林作为美国成年人CVD一级预防的费用远低于对高血压和高胆固醇血症筛查和治疗的费用。每获得一个QALY，阿司匹林、高血压和高胆固醇血症筛查及治疗费用分别为2 200、15 600和14 300美元，每人采用阿司匹林一级预防节省了31美元。该研究结果提示，采用阿司匹林进行CVD一级预防效价比最高。

JPAD2队列研究是观察参加JPAD试验人群中尿白蛋白阴性的糖尿病患者使用低剂量阿司匹林一级预防作用。平均随访8.5年后，意向分析显示低剂量阿司匹林不增加尿白蛋白发生率(HR=1.17)；治疗分析也显示了相同结果。多变量分析显示，老年、肌酐升高、糖化血红蛋白升高、高血压患者的尿白蛋白水平升高，而低剂量阿司匹林不增加蛋白尿危险，也不影响糖尿病患者的肾小球滤过率[18]。Kunutsor等[19]进行了一项阿司匹林对糖尿病患者一级预防心血管和全因死亡事件的随机对照试验的更新荟萃分析，共入选10项随机对照试验。结果显示，与对照组相比，阿司匹林可显著降低主要心血管事件风险(HR=0.90)。特定亚组分析提示，基线CVD危险对阿司匹林一级预防主要心血管事件有影响。使用阿司匹林在5年以上，可显著降低心肌梗死危险。阿司匹林剂量和使用时间对卒中一级预防有显著作用，阿司匹林可增加出血的危险，但无显著性差异。更新的证据支持糖尿病患者使用低剂量阿司匹林进行一级预防。

5 小结

糖尿病是CVD的一个重要危险因素，也是心血管事件初发和复发的一个直接原因。糖尿病患者死亡的主要原因是CVD，因此为了降低糖尿病患者的死亡率，中美糖尿病管理指南均推荐采用阿司匹林对高危的糖尿病患者进行CVD的一级和二级预防。从目前获得的循证医学证据看，对糖尿病患者采用阿司匹林进行CVD的二级预防基本没有争议，只是对阿司匹林的一级预防提出了质疑。现有阿司匹林一级预防指南和共识的推荐各不相同，这为医生选择获益群体增加了困难。但可以明确的是，大多数指南不推荐年龄≥80岁或<30岁的低危患者接受阿司匹林进行一级预防。对糖尿病CVD高危患者在使用阿司匹林进行一级预防时，应充分评估获益和出血风险。应引起注意的是，目前我国的糖尿病高危患者是使用阿司匹林一级预防不足而非使用阿司匹林过量。

利益冲突：无