秋水仙碱在冠心病中应用的新进展

2021-01-02赵萍李萌玫

中国心血管杂志 2021年6期

赵萍李萌玫

266042 青岛市中心医院急诊科

《中国心血管健康与疾病报告2020》指出，我国冠心病的死亡率呈上升趋势[1]。冠心病的发生与动脉粥样硬化显著相关，而炎症在动脉粥样硬化中起重要作用。急性冠状动脉综合征，尤其是心肌梗死的发生与全身炎症反应有关，炎症可加速冠状动脉粥样硬化进程，导致斑块不稳定并增加心血管事件风险。这些为抗炎药在冠心病治疗中的使用提供了理论依据。秋水仙碱是一种治疗痛风的古老药物，最新研究发现它对冠心病有一定的治疗作用。其具有独特的抗炎机制，能够作用于白细胞，特别是中性粒细胞，通过结合微管蛋白来阻断微管的聚合，同时可抑制NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体。因此，秋水仙碱可应用于冠心病的防治。

1 秋水仙碱在冠心病防治中作用的病理生理机制

研究发现，秋水仙碱可结合可溶性的微管蛋白，而后者是微管的基本单位。微管是组成细胞骨架的一部分，其正常运动形态对维持细胞形状、细胞内运输、细胞因子和趋化因子分泌、细胞迁移、离子通道和细胞分裂的调节至关重要[2]。秋水仙碱可抑制微管生长，在较高浓度下促进微管解聚，从而阻断免疫细胞的激活并减轻炎症反应。同时，秋水仙碱在中性粒细胞中蓄积，干扰中性粒细胞粘附、动员和补充，并抑制中性粒细胞的趋化和超氧化物的产生[3]，从而显著改善血流介导的血管舒张[4]。秋水仙碱还可在血小板活化过程中阻断广泛微管重组来抑制血小板活化和聚集[5-6]，从而阻断白细胞与血小板的相互作用[6]，降低内皮细胞选择素的表达，阻断NLRP3炎症小体的装配，同时减少M1型巨噬细胞释放炎症细胞因子，其中最显著的是白细胞介素1β，还包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等[7]，这导致血小板形态变化、颗粒含量分泌增加、表面分子暴露，并促进血小板释放促凝细胞外囊泡[8]。基于以上机制，秋水仙碱可降低炎症细胞因子和血清炎症标志物水平。Nidorf等[9]研究发现，在64例稳定性冠状动脉疾病且基线高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)升高的患者中，秋水仙碱降低了hs-CRP水平，相对于阿司匹林和大剂量阿托伐他汀，该作用是独立的。同样的，Fiolet等[10]对138例患有慢性冠状动脉疾病且hs-CRP升高持续≥2 mg/L的患者，在基线和给予秋水仙碱0.5 mg/d 30 d后分别测量了炎症标志物、血脂、血液学参数和肾功能。结果显示，hs-CRP和白细胞介素6水平均较基线下降；血脂未观察到相关变化；白细胞和血小板计数均减少，较基线中位数变化分别为-7%和-4%；估测的肾小球滤过率较基线平均变化为-2%。因此，在慢性冠状动脉疾病合并hs-CRP升高的患者中，服用0.5 mg/d的秋水仙碱1个月与炎症标志物水平降低有关。在另一项随机双盲对照试验中也发现，秋水仙碱可降低多种炎症分子的浓度，除C反应蛋白和白细胞介素6外，还可降低抵抗素的水平。该研究显示，秋水仙碱显著改变了 34个分子的水平，但血管相关蛋白(如氧化低密度脂蛋白受体、磷酸二酯酶5A)除外。相反的是，相对于安慰剂，秋水仙碱显著增加了8种分子的浓度，包括与代谢和抗血栓形成相关的分泌因子[11]。对高脂血症大鼠模型的研究则表明，秋水仙碱与阿托伐他汀有协同作用，体现在促进一氧化氮和减少脂蛋白相关磷脂酶A2的产生方面；研究还表明，秋水仙碱诱导的C反应蛋白降低和一氧化氮增加与降脂作用无关[12]。

此外，秋水仙碱还可通过刺激M2型巨噬细胞表达白细胞介素10和转化生长因子β，并抑制平滑肌细胞、成纤维细胞和成骨细胞样细胞的增殖和活性，来促进炎症斑块的消退和愈合[13]。基于以上作用，秋水仙碱对动脉粥样硬化斑块有重构作用。最近一项观察性研究显示，与对照组相比，在最佳药物治疗方案的基础上接受秋水仙碱作为二级预防治疗的患者hs-CRP和低衰减斑块体积(low-attenuation plaque volume，LAPV)显著下降，后者是冠状动脉CT血管造影下斑块不稳定的标志，也是不良心血管事件的可靠预测指标；而两组的低密度脂蛋白胆固醇减少量相当，支持了秋水仙碱改善斑块形态不依赖于低密度脂蛋白的假设[14]。此外，秋水仙碱可能在预防心肌梗死后的心肌不良重构方面具有潜在作用。Akodad等[15]在心肌缺血/再灌注小鼠模型中给予秋水仙碱0.1 mg·kg-1·d-1，4周后观察到梗死面积和纤维化面积显著减少，同时小鼠的血流动力学参数得到改善；而在心肌梗死小鼠模型中也发现了同样的结果。

由此可见，秋水仙碱可显著影响与先天性免疫系统、内皮功能和动脉粥样硬化相关的蛋白质浓度、血清炎症因子，揭示其对心脏代谢作用影响的新机制，为冠心病的防治提供了新思路。

2 秋水仙碱对急性心肌梗死的治疗作用

多项研究发现，秋水仙碱对急性冠状动脉综合征尤其是急性心肌梗死有治疗价值。Fujisue等[16]在急性心肌梗死大鼠发病1 h至7 d内给予0.1 mg·kg-1·d-1的秋水仙碱口服，发现秋水仙碱明显提高了大鼠的生存率、左室射血分数，降低了心肌梗死后心力衰竭的发生率，组织学检查发现秋水仙碱抑制了心肌梗死后24 h中性粒细胞和巨噬细胞的浸润及NLRP3炎症小体的mRNA表达，从而得出秋水仙碱可改善心肌梗死大鼠的心功能、降低心力衰竭发生率和改善近期预后的结论。Tardif等[17]给予急性心肌梗死30 d内的患者0.5 mg/d秋水仙碱口服，平均随访22.6个月，发现与对照组相比秋水仙碱可显著降低缺血性心血管事件的发生率。然而，秋水仙碱对急性冠状动脉综合征的作用仍存争议。COPS研究[18]共纳入795例患者，平均年龄(59.8±10.3)岁，21%为女性，其中秋水仙碱组396例，安慰剂组399例。在12个月的随访中，秋水仙碱组和安慰剂组分别发生了24起和38起事件。秋水仙碱组的总死亡率较高(8比1，P=0.017)，尤其是非心血管死亡(5比0，P=0.024)。报告的不良反应发生率没有差异(秋水仙碱23.0%与安慰剂24.3%)，主要不良反应是胃肠道症状(秋水仙碱23.0%与安慰剂20.8%)。由此得出，在标准药物治疗的基础上添加秋水仙碱对急性冠状动脉综合征患者发病后12个月内的心血管结局无显著影响，但与较高的死亡率相关。同样，COLIN研究[19]在ST段抬高型心肌梗死患者中未发现秋水仙碱有疗效。然而，一项最新的荟萃分析显示，在心血管事件的二级预防中，低剂量秋水仙碱联合标准治疗方案可降低大部分心血管事件的发生率，但对心血管不良事件的死亡率无影响[20]。同样，另一项研究通过核医学显像发现，急性心肌梗死近期服用秋水仙碱可降低心肌梗死后炎症反应、心室重构和心力衰竭发生率[21]。以上研究包括荟萃分析的大部分结果均支持秋水仙碱的疗效，因此我们认为秋水仙碱对心肌梗死有一定的治疗意义，但仍需开展深入的、广泛的研究来确认秋水仙碱的疗效。

3 秋水仙碱对慢性冠状动脉疾病的治疗作用

研究发现，低剂量的秋水仙碱对慢性冠状动脉疾病患者也有一定治疗意义。最新的LoDoCo2研究[22]是一项随机、对照、双盲试验，给予慢性冠状动脉疾病患者每天0.5 mg秋水仙碱或安慰剂。统计主要终点事件为心血管死亡、自发性(非程序性)心肌梗死、缺血性卒中或缺血驱动的冠状动脉血运重建的复合终点，关键次要终点事件为心血管死亡、自发性心肌梗死或缺血性卒中的复合终点。共有5 522例患者参与研究，秋水仙碱组2 762例，安慰剂组2 760例，中位随访时间28.6个月。秋水仙碱组187例(6.8%)患者和安慰剂组264例(9.6%)患者发生了主要终点事件(P<0.001)；另分别有115例(4.2%)患者和157例(5.7%)患者发生了关键次要终点事件(P=0.007)；同时，秋水仙碱组的自发性心肌梗死或缺血导致的冠状动脉血运重建(复合终点)、心血管死亡或自发性心肌梗死(复合终点)、缺血驱动的冠状动脉血运重建和自发性心肌梗死的发生率也显著低于安慰剂组，而秋水仙碱组的非心血管原因死亡发生率高于安慰剂组。因此，在慢性冠状动脉疾病患者中，每天服用0.5 mg秋水仙碱的患者发生心血管事件的风险显著低于接受安慰剂的患者。另有一项荟萃分析显示，在慢性冠状动脉疾病患者中，秋水仙碱降低了49%的复合终点风险(HR=0.51，95%CI：0.32～0.81，P=0.005)；该研究共汇集了10项研究，从中去除“秋水仙碱-PCI”研究后，秋水仙碱对心血管事件的有利影响没有改变(HR=0.51，95%CI：0.25～1.03，P=0.061)；与安慰剂相比，秋水仙碱治疗可使慢性冠状动脉疾病患者心血管事件的风险降低近一半[23]。由于相关研究较少，并且随访的时间比较短，秋水仙碱对慢性冠状动脉疾病患者的作用仍有待于进一步的研究。

4 秋水仙碱的使用安全性

由于秋水仙碱的治疗剂量和中毒剂量接近，长期使用秋水仙碱易发生中毒。最近的一项荟萃分析发现，秋水仙碱会增加腹泻和胃肠道不良事件的发生率，但不会增加肝脏、感觉、肌肉、感染或血液系统不良事件或死亡的发生率。分析显示，秋水仙碱组17.9%的患者和安慰剂组13.1%的患者出现腹泻(P=0.35)，另分别有0.6%和0.4%的患者发生了血液学不良事件，1.9%和1.1%的患者发生了肝脏不良事件[24]。由此，长期使用低剂量秋水仙碱似乎是安全的。同样的，根据LoDoCo2研究[22]结果，秋水仙碱可安全地应用于临床。尽管如此，仍有秋水仙碱中毒的报道。其表现可分为三个阶段，第一、胃肠期：摄入后0～24 h；第二、多器官衰竭阶段：摄入后1～7 d；第三、恢复阶段：摄入后7～21 d[25]，表明秋水仙碱中毒的表现存在多样性。虽然部分试验及研究显示秋水仙碱可安全应用，但这些仅对患者进行了短期随访，其安全性还需要更多时间来证实。对于秋水仙碱慢性中毒患者，何时重新使用秋水仙碱也是个问题。

5 秋水仙碱的应用前景

目前，秋水仙碱在冠心病一级预防中的作用已成为研究热点。一项最新的回顾性研究[26]跟踪了弗吉尼亚州纽约港医疗卫生系统中诊断为痛风时没有冠心病的男性患者，通过逆概率加权法(inverse probability weighing，IPW)Cox比例风险模型确定秋水仙碱的使用与冠心病发生之间的关联(定义为负荷试验阳性或血管造影时冠状动脉缺血或阻塞)。在178 877例患者中，1 638例符合痛风标准，其中722例在开始治疗时没有已知的冠心病(446例秋水仙碱使用者和276例未使用者)，中位随访时间为96个月(57～117个月)。观察到秋水仙碱的使用与冠心病发病率降低之间存在关联的趋势，但无统计学意义(IPWHR=0.49，95%CI：0.23～1.05)。在没有慢性肾病的患者中，秋水仙碱的使用与较低的冠心病发生率相关(相互作用P=0.005，IPWHR=0.31，95%CI：0.14～0.70)。秋水仙碱与较低的冠心病和心肌梗死复合发生率相关(IPWHR=0.37，95%CI：0.16～0.83)。因此，在没有已知冠心病的痛风男性患者中，使用秋水仙碱有使冠心病发生率降低的趋势，但无统计学意义。秋水仙碱在肾功能正常的男性痛风患者中可能对冠心病有一级预防作用，但需要更大规模的研究明确其益处。另一项研究发现，Let-7f可能通过调控NF-κB信号传导通路的活化参与血管内皮细胞的炎症反应过程，提示let-7f可能成为动脉粥样硬化早期预防和治疗的新靶点[27]，而秋水仙碱对Let-7f是否有靶向抑制作用仍有待于研究。