原发性肝癌的中西医结合治疗进展*

郭若闻 杨 森 曹 林 张 鑫 周振华 孙学华 高月求 李 曼△

1.上海中医药大学附属曙光医院临床免疫研究所，上海市中医临床重点实验室 (上海, 201210) 2.上海中医药大学附属曙光医院肝病科 3.上海中医药大学附属曙光医院检验科

据2018年国际癌症研究中心报道，肝癌死亡病例数位列第四(78.2万人死亡，占比8.2%)，其中男性患者更为多见，发病率是女性患者的2倍以上。在男性癌症患者中，肝癌的死亡率最高(10.2%)。按照地域统计，发病率最高的是东亚。中国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%。原发性肝癌临床诊治困难且疗效有限，常常根据患者具体病情阶段选择不同或者综合治疗方法，中西医结合治疗是目前临床常见的诊治模式，本文就原发性肝癌的中西医结合治疗进展情况做一综述。

1 现代医学对原发性肝癌的认识

1.1 发病机制 肝癌的病因有很多种，常见的如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等，但目前肝癌的确切发病原因仍不明确。病毒性肝炎可能通过把自身的基因组整合到宿主的DNA中，或由于机体本身受损的DNA不匹配修复缺陷[1]而发展为肝癌。脂肪性肝炎则可能是由于脂质代谢的失调导致肝内CD4+淋巴细胞的选择性损失，或慢性炎症诱导的抑制细胞毒性CD8+T淋巴细胞活化[2]，加速了肝癌的发生。肝癌的发病机制包括人体细胞原癌基因的激活、抑癌基因的抑制以及表观遗传学的改变。

1.1.1 原癌基因c-myc，Pokemon激活 c-myc是细胞增殖的重要调节因子[3],其过度表达通常意味着癌症中的高度恶性肿瘤；原癌基因Pokemon作为一种近来发现的癌基因，在肝癌血清中的表达明显升高[4]。与ZBTB7A基因编码并且属于POK(POZ / BTB和Krppel)蛋白质家族的短转录物-1的诱导物结合的促癌基因因子增强了肝细胞癌中细胞增殖过程[5]。

1.1.2 抑癌基因NOR1，microRNA-26a抑制 最新的证据表明，硝基还原酶基因NOR1是一种新的肿瘤抑制基因，其在人肝癌组织中过度表达，且与患者较差的临床预后结果呈正相关[6]。越来越多的研究证实，microRNA-26a(miR-26a)被认为是肝细胞癌中的肿瘤抑制因子， 肝细胞癌组织中miR-26a和长非编码RNA(lncRNA)母系表达基因3的表达水平下调，其表达水平与肝细胞癌患者的肿瘤大小和TNM临床分期呈负相关，体外实验证实miR-26a的过表达可降低肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力[7]。

1.1.3 表观遗传学改变 DNA甲基化和组蛋白H3-K9修饰在靶基因失调的肿瘤形成过程中发挥重要作用。有研究表明H3-K9甲基化促成了polycomb组蛋白的染色体定位[8]。原发性肝癌患者血清DNA的DNA甲基化分析揭示了肝细胞癌与DNA甲基化之间潜在的关联[9]。有人指出异染色质(对于染色体组织和遗传至关重要)的稳定性需要组蛋白H3-K9甲基化的调节因子，这表明调控组蛋白H3-K9甲基化对癌症相关基因表达是至关重要的，与肝细胞癌的发展进程有关[10]。

1.2 诊断 肝癌的诊断在明确临床症状的基础上，以肿瘤标志物和影像学检查作为辅助检查，以肝脏穿刺病理检查作为确诊肝癌的金标准。肿瘤标志物有甲胎蛋白(AFP)、α-L-岩藻糖苷酶等。常规用于诊断肝脏局部病灶病变的影像学方法包括超声诊断、放射诊断、磁共振成像、内镜检查和放射性核素显像。除上述方法外，针对疑似肝癌尤其是AFP呈阴性的患者，在超声引导下的经皮肝穿刺空芯针活检，或细针穿刺进行组织学或细胞学检查也成了诊断的有效手段[11]。

1.3 病理分型 肝癌一般分为原发性肝癌、继发性肝癌以及其他肝癌，临床上以原发性肝癌和继发性肝癌常见。原发性肝癌按来源可分为肝细胞癌和胆管细胞癌，其中肝细胞癌占70%～85%。以肝细胞癌为例，可分为弥漫型、块状型、结节型、小癌型。转移性肝癌一般通过血液转移、淋巴转移、直接浸润、癌栓性转移的方式进行转移。肝脏其他恶性肿瘤包括肝母细胞瘤、血管肉瘤、未分化(胚胎性)肉瘤、上皮状血管内皮瘤、鳞癌、表皮黏液癌等。

1.4 肝癌的西医治疗 肝癌治疗较为彻底的方法就是进行手术，并且原发性肝癌的患者往往会被建议进行肝脏移植，但由于费用、配型、以及对于患者身体情况的要求，肝脏移植成功实施难度较大。因此临床上还有肝脏局部切除或者局部消融、动脉介入、靶向药物等方法。

1.4.1 细胞靶向治疗 ①小分子Raf抑制剂：索拉非尼是一种多种酪氨酸激酶抑制剂，是FDA批准的唯一的一种对未切除的肝细胞癌患者进行治疗的系统药物[12]。②基因制剂：在临床试验中，腺病毒一定程度上改善了肝细胞癌患者的总生存率和复发生存率，并且降低了癌症特异性死亡率[13]。③程序性死亡受体1(PD-1)：纳武单抗PD-1治疗晚期肝细胞癌的疾病控制率为81.8%，客观反应率为63.6%(实体瘤修正疗效评价标准)，其在肝细胞癌患者中取得可接受的结果，并且可以作为一种可供选择的治疗方法，特别是对无法从常规治疗中获益的患者[14]。

1.4.2 肝脏切除及肝移植 由于外科切除术的适应症较为苛刻，并不能满足所有患者的需求，且要求最大限度地完整切除肿瘤，使切缘无残留，如果切除过少，肝癌细胞可能依然存留导致复发[15]。肝移植在供体肝的来源、费用及移植后5年存活率上依旧存在问题。

1.4.3 局部消融及动脉介入 局部消融及动脉介入均属于微创手术，因其可以直接给药于患处，药物溶度高，见效快[16]，是目前临床上治疗中晚期肝细胞癌的首选方法[17]。Smolock等[18]比较了动脉化疗栓塞术(TACE)治疗与联合TACE和微波消融治疗，发现TACE和微波消融联合治疗改善了局部控制，治疗效果优于单种治疗手段。但由于消融会导致局部区域出现组织充血，引起炎症反应，容易模糊肿瘤浸润范围。介入治疗需要反复进行，容易引起介入血管闭塞或形成侧支循环[18]。

1.4.4 放疗与化疗 Choi等[19]认为，放疗是肝细胞癌治疗的可靠和有效方法，取决于疾病的程度和患者特征。通过良好的局部控制，降级，从不可切除状态转换为可切除状态，以及用于血管侵入或多次肝内转移治疗不可切除的肝细胞癌，可以改善治疗效果。

肝细胞癌的手术以及西医介入微创治疗具有明显的临床疗效。但除肝脏切除及肝移植外，其余方法均不能有效控制肿瘤扩散，患者长期生存率和复发率依然是急需攻克的难点。中医通过整体治疗，辨证论治，填补了这一空缺。

2 中医对肝癌的认识

2.1 中医古籍经典中的肝癌病论述 我国医学古籍中没有明确的“肝癌”病名，但“肝积” “肥气” “积气” “积聚” “臌胀” “黄疸” “癥癖” “癖黄” “痞气”等不同疾病的临床表现与现代医学中的肝癌极为相似。如《难经·五十六难·论五脏积病》载：“肝之积名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足” “脾之积，名曰痞气，在胃脘，覆大如盘，久不愈。令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌肤”。对腹部肿块及并发的黄疸进行了详细的记载[20]。《诸病源候论·积聚病诸候·积聚候》：“脾之积，名曰痞气，在胃脘覆大如盘，久不愈，令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌肤。……诊得脾积，脉浮大而长，饥则减，饱则见肠，起与谷争，累累如桃李，起见于外，腹满呕泄，肠鸣，四肢重，足胫肿厥，不能卧，是主肌肉损，……，色黄也”[21]。描述了肝硬化失代偿期及肝癌晚期，患者腹水黄疸及严重消瘦等临床症状。宋代《圣济总录》云：“积气在腹中，久不差，牢固推之不移者，……按之其状如杯盘牢结，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消”。这些论述对肝癌不易早期诊断、临床进展迅速、晚期的恶病质、预后较差等都作了较为细致的观察。在治疗上强调辨证与辨病相结合，灵活用药，以达到最好的治疗效果。

2.2 中医病因病机 肝癌在中医里并没有完全相对应的疾病名称，但古籍中记载的“胁痛” “肝积” “疤积” “臌胀” “黄疸”等在临床现象及病因病机上与其十分相似。早期气滞、血瘀、湿热等邪实相互搏结，日久成积。肝积即成，邪毒内蕴，耗气伤阴，导致气血亏虚，阴阳两虚，虚实夹杂、标本互见，成为本虚标实之证。常见病因病机有以下3种：①外邪侵袭：外邪入里，日久生积。巢氏《诸病源候论》认为“积聚者，由阴阳不和，腑脏虚弱，受于风邪，搏于腑脏之气所为也”。邪留难去，夹杂瘀毒，而成癥瘕。积聚可形成肿块。②肝气郁结：肝主疏泄，喜条达而恶抑郁。肝郁则气行不畅，木克脾土，肝病日久伤及脾胃，运化失司而痰浊内生，气滞、血瘀、湿热相互搏结[22]。③正气亏虚：《内经》“正气存内，邪不可干” ，“邪之所凑，其气必虚”。肝癌病程中常见有形销骨立、倦怠乏力、少气懒言等临床表现，皆为正气不足的表现。

2.3 中医对肝癌的辨证论治 根据肝癌本虚标实，虚实夹杂的特点。临床以扶正祛邪，标本兼治，恢复肝主疏泄之功能为治疗原则，使气血运行流畅，湿热瘀毒之邪外排，从而减轻和缓解病情。

中医通过望闻问切，四诊合参，根据临床症状及病程发展的不同，归纳为4个证型，[23]①肝气郁结证：以疏肝健脾，活血化瘀为主要治法，其代表用方为柴胡疏肝散。②气滞血瘀证：以行气活血，化瘀消积为主要治法，其代表用方为复元活血汤。③湿热聚毒证：以清热利胆，泻火解毒为主要治法，其代表用方为茵陈蒿汤。④肝阴亏虚证：以养血柔肝，凉血解毒为主要治法，其代表用方为一贯煎。

3 中西医结合治疗肝癌的临床疗效

由于单纯的西医治疗或中医治疗都很难有效控制肿瘤的发展，因此联合治疗成为了更有效的方案。中医通过扶正祛邪、增效减毒，在不同程度上加强手术和现代医学局部治疗的疗效，提高远期效果。对不符合手术适应症或对现代医学治疗不耐受导致长期带瘤生存的患者，中医治疗可减缓病情的发展、延长生存时间。对于终末期患者，在现代医学无明确有效的治疗方案时，中医治疗可改善患者的临床症状、提高生活质量。

3.1 中西医结合治疗可延缓肿瘤瘤体增大或缩小瘤体体积

3.1.1 以疏肝健脾为主治疗肝气郁结肝细胞癌患者的临床疗效 乔喜婷等[24]针对肝细胞癌患者实施TACE后，治疗组40例服用小柴胡汤，对照组38例普通对症治疗，持续6周后，治疗组临床中医证候、总缓解率、血清AFP下降水平等均优于对照组。王磊等[25]用补肾健脾方配合核苷类药物来治疗HBeAg 阳性原发性肝癌伴肝硬化，12周后中药组患者实体瘤稳定率高于对照组；KPS 评分及临床中医证候均明显好转。

3.1.2 以行气活血为主治疗肝细胞癌的临床疗效 储真真等[26]将55例TACE术后的患者随机分为两组，以榄香烯灌注或栓塞治疗并口服莲龙消积方治疗其中25例患者，另30例对照组患者进行常规对症支持治疗，治疗30 d后，CT检测治疗组实体瘤疗效优于对照组，治疗组KPS改善程度及改善率、中医证候改善程度及改善率均显著优于对照组。吴眉等[27]用消瘤散联合TACE治疗肝细胞癌患者，持续1个月后，治疗组肝功能、AFP、总体不良反应均优于对照组，证明其可提高近期疗效，提高患者生存质量，减少不良反应。

3.1.3 以清热利胆为主治疗肝细胞癌的临床疗效 张华[28]选择63例接受三维适形放疗肝细胞癌患者，随机分为治疗组32 例和对照组31 例，对照组予以对症支持治疗，治疗组在其基础上同时服用中药3个月，疗程结束后进行比较，治疗组的肿瘤客观疗效明显优于对照组，白细胞降低率和不良反应情况也好于对照组。谷莉莉等[29]观察扶正解毒消积方治疗肝细胞癌患者的临床疗效，将68例患者等分为治疗组和对照组，对照组予以常规对症支持治疗，治疗组在此基础上同时服用扶正解毒消积方，连续治疗1年后，发现治疗组实体瘤缓解率和稳定率均明显高于对照组，且治疗组患者血清白蛋白水平较治疗前明显升高。

3.1.4 以养血柔肝为主治疗肝细胞癌的临床疗效 孟凡谋[30]选取确诊为肝细胞癌患者66例，其中33例继续常规治疗，另外33例在常规治疗的基础上持续服用复方红豆杉胶囊，1个月后治疗有效率、肿瘤缩小面积和生活质量评分，联合用药组都有明显优势。徐森华等[31]将114例肝细胞癌患者随机等分为两组，对照组采用TACE治疗，治疗组为TACE联合加味柴芍六君子汤，连续治疗3 ～ 6个月后，通过CT进行肿瘤mRECIST疗效评价标准评估，治疗组明显优于对照组；治疗组患者生存质量、中医证候、不良反应评估均优于对照组。

3.2 中西医结合治疗可延长肝癌患者生存时间、降低复发率

3.2.1 以疏肝健脾为主治疗肝细胞癌的临床疗效 蒋满红等[32]将76例肝细胞癌患者随机等分为两组，对照组进行常规化疗，实验组在对照组基础上持续服用逍遥散合四君子汤，治疗8～12周，随访5年。发现实验组2年及≥3年的生存率治疗组显著高于对照组，实验组治疗后的肝功能、临床疗效、生活质量等均优于对照组。程瑞文等[33]报道，对照组40例患者单纯施以TACE，治疗组40例患者施以柴胡硫肝散序贯治疗，疗程60 d，随访1年，治疗组1年生存率明显高于对照组，治疗结束后治疗组的肝功能、血清AFP、中医症候积分均优于对照组，说明TACE术后序贯柴胡疏肝散可明显提高患者远期疗效。

3.2.2 以行气活血为主治疗肝细胞癌的临床疗效 吴洁等[34]在化疗中晚期肝癌的基础上联合大黄蛰虫丸，治疗56 d后，持续随访2年。治疗组患者0.5～2.0年生存率皆明显优于29例单纯化疗的患者，同时治疗组的不良反应发生率低于对照组。有研究通过对过去22 年的回顾性队列研究，证实术后小肝癌患者在长期口服中药复方制剂软坚护肝片后，生存时间及转移复发率均有改善。

3.2.3 以清热利胆为主治疗肝细胞癌的临床疗效 盛庆寿等[35]给60例湿热聚毒证肝细胞癌患者实行射波刀治疗后，30例对照组患者继续进行对症治疗，30例联合治疗组患者在对症治疗的基础上联合服用蒿栀清肝丸，持续治疗6个月，结果发现联合治疗组患者死亡率明显低于对照组，在中医证候积分、客观疗效、生活质量、等方面也优于对照组，说明蒿栀清肝丸联合射波刀可延长患者寿命, 提高患者生活质量。荣震等[36]针对华蟾素注射液联合TACE化疗治疗原发性肝癌的文献进行了Meta分析，结果发现联合用药的患者相较单纯TACE治疗，1年和2年生存率均明显提高，血清AFP下降率和不良反应发生率也明显优于单纯TACE治疗。

3.2.4 以养血柔肝为主治疗肝细胞癌的临床疗效 杨云柯等[37]针对100例肝细胞癌患者在用西医对症治疗的情况下，随机抽取50例患者在此基础上服用一贯煎，以0、1、3、5、6个月作为时间节点进行生存分析，结果发现服用一贯煎的患者生存率明显高于对照组。

目前肝细胞癌的治疗仍以手术为主，而对于不符合手术要求的患者，可以进行微创、靶向治疗以及放化疗。但由于适应症、费用、并发症等问题，尤其是终末期患者往往没有有效手段进行治疗，因此选择中医药治疗的肝细胞癌患者越来越多，中西医结合治疗成为了目前治疗肝细胞癌的主流方法。但由于肝癌症状复杂，临床辨证与用药并没有统一，各医家治法不同。因此，临床上仍需要深入研究，使中医药治疗肝癌更具有标准化，更能突出中医药特色，以减轻西医治疗的并发症，改善患者的生活质量，延长患者生存时间。