肝癌治疗新时代中西医结合治疗策略探析*

许文涛 景 婧 王仲霞 何婷婷 余思邈 桑秀秀 王睿林

解放军总医院第五医学中心中西医结合诊疗与研究中心 (北京, 100039)

原发性肝癌(PHC)是指原发于肝脏的恶性肿瘤，亦是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中发病率排第五，而死亡率高居第二，是癌症的第二大死亡因素[1]，尤其是在亚太地区。近年来，除手术切除、肝移植、射频消融、介入治疗、放疗等治疗方法外，肝癌治疗也进入了新时代，众多靶向药物、免疫疗法层出不穷。不管患者最终采取何种治疗方案，中医药治疗作为肝癌综合治疗的重要组成部分，如何进行诊疗模式的调整、治疗原则的改进，如何更好地发挥中医药特色和优势，是中医药治疗肝癌必须面对的问题。在现阶段，肝癌的诊断往往是通过现代医学检查明确，其检查结果可以作为中医以表观症候学进行诊断的补充完善，这种认知结合恰恰是中医诊疗黑箱模式得以进步的一部分。在坚持中医理论体系、理法方药的前提下，进行认知的结合从而加深对人体生物现象的理解，是有益并值得深入研究的。

1 在靶向药物治疗时代肝癌中医药治疗策略

病毒性肝病早已进入抗病毒治疗时代，在此背景下，中医药防控病毒性肝炎相关肝癌的策略显然是需要改变的。随着对病毒性肝炎治疗的进步，抗病毒治疗作为病毒性肝炎相关肝癌的基础治疗已经有充分的证据[2，3]，多个临床指南将抗病毒治疗作为防治 HBV/HCV相关性肝癌发生的重要手段[4～7]，所以中医药防控的重点不是针对病毒本身，抗病毒亦不是中医药的优势所在，这种情况下也需要遵循循证医学证据，以抗病毒治疗作为中西医结合治疗HBV、HCV相关性肝癌的治疗基础。

在肝硬化阶段，中医药发挥优势改善症候，改善患者生活质量，延长患者生存期，改善肝脏环境[8]，控制肝纤维化[9]，这本身也是进行肝癌的预防。在进入肝癌阶段，遵循循证医学证据，确定肝癌的治疗方案和中医药在治疗方案中的原则和目的，既不夸大中医药的作用，又对中医药充满信心。在保证疗效的同时，进一步以保持中医药特色和优势的临床疗效为基本点，通过现代科技手段阐明中医药抗肿瘤的客观机制[10]。

1.1 减毒增效 某些肝癌靶向药物如索拉菲尼副作用较多[11,12]，但有些副作用被认为是与疗效正相关的[13,14]。从这个认识来讲，当服用靶向药物的患者进行中医药治疗的时候，某些认为与疗效正相关的副作用是不是要用中药治疗以减少这种症候就值得思考。如在中医药理论中，有“痢无止法”的认识，其原因是身患痢疾、出现腹泻是驱邪外出的一种症候模式，这时如果止泻，就会导致邪气留滞，对于疾病的转归是不利的。在肝癌靶向治疗的过程中，患者出现腹泻时，按照中医理论医生可以灵活判断，按照“脉滑者，当有所去”(《金匮要略·呕吐哕下利病脉证并治》)、“此脾家实，腐秽当去故也” (《伤寒论》太阴病篇)的理论，结合患者其他临床表现，对整体状态进行辨识，可以将腹泻分为当止或不当止两种，而不是一味止泻。

1.2 改善生存质量 中医通过整体观念和辨证论治，给予患者个体化的治疗方案。随着肿瘤的进展及并发症的出现，肝癌患者的生活质量逐渐下降，目前西医的对症治疗确实能缓解部分不适症状，但不同不适症状的对症处理往往不能兼顾，如西医癌痛治疗有胃肠道副作用，此外还可能出现精神症状、口干、尿潴留、肌肉痉挛、生理依赖等问题[15]，且对于某些尚不能明确原因的症候表述，有时也找不到合适的药物治疗。而中医学对肝癌症候的认识并不限于肝癌这个病因，基于“同病异治”、“异病同治”的思想，出现症候辨证时医生完全不受肝癌诊断的限制，可以从辨证体系中顺利找到方法，从而有效改善患者的生活质量。

同时，中医对肝癌患者的治疗不仅仅限于药物治疗，对于患者日常的作息、运动方法、食物搭配也有详尽而有效的体系，被广大患者接受[16]。

2 肝癌手术治疗联合中医药治疗的策略

对于不同的肝癌，不是机械地对某种治疗方法采取一种或几种中医治疗方案，而是要认识到虽然西医对于肿瘤有不同的手术治疗方法，但不同的手术可以出现类似的临床表观症候，同一手术患者也可以出现不同类型的中医证候，辨证可以是相同或完全不同的治疗原则，也体现了中医治疗的个体化。

2.1 中药联合切除术 肝癌切除术是较早应用于肝癌治疗的手术方法，中药在联合切除术治疗肝癌方面积累了丰富的经验。钟崇[17]根据《金匮要略》中健脾化瘀法治疗肝癌的理论根源，将肝癌患者随机分为手术并健脾化瘀法中药治疗组及单纯手术治疗组，发现联合治疗组患者术后1周肝功能恢复情况，平均住院时间、无瘤生存率和5年生存率均优于单纯手术治疗患者，认为手术联合健脾化瘀法中药治疗安全性好，可降低肝癌术后复发转移率，提高患者的无瘤生存率和长期生存率。

2.2 中药联合 TACE术 顾露等[18]通过检索相关系统评价文献进行再评价后发现，中药联合TACE治疗PHC可提高瘤体客观疗效，延长患者生存时间，提高生存质量，减少术后不良反应，并且临床疗效优于单纯TACE 治疗。

2.3 中药联合射频消融术 王广海[19]认为，PHC病机主要是脏腑功能失调，正气亏虚，邪毒侵犯，治疗应以扶正祛邪为主。莲芪煎剂(人参、白术、黄芪、浙贝母、当归、薏苡仁、水蛭、半枝莲、败酱草、女贞子、三棱、莪术、甘草) 活血化瘀，散结解毒，有扶正之效，可有效增强患者免疫功能，抑制肿瘤转移复发。联合射频消融术治疗肝癌能最大限度消除肿瘤细胞，增强患者免疫力，提高生存质量，延长生存时间。

2.4 中药联合放疗 安鹏等[20]在中医“君臣佐使”理论体系的基础上，将 HepG2 细胞分为5组，检测各组细胞克隆形成数及克隆形成率，分别检测其凋亡率，并且逐一分析各因子的 mRNA水平，从而分析采用放疗与中药“君-佐”相伍治疗对于癌细胞放疗增敏效果的影响。结果显示，放疗与中药“君-佐”相伍可有效降低细胞干性，提高细胞凋亡率，并且通过调节HIF-1α、CA19-9、VEGF的表达提高放疗增敏的效果。

3 肝癌姑息治疗模式与中医药肝癌诊疗策略

WHO对姑息治疗的定义是对那些对治愈性治疗不反应的患者完全的主动的治疗和护理，控制疼痛及患者有关症状，并对心理、社会和精神问题予以重视，其目的是为患者和家属赢得最好的生活质量。WHO对于姑息治疗特别强调症状控制、患者支持、提升生活质量等多方面的内涵。对于进行射频消融、介入治疗、放疗以及靶向、免疫治疗的患者，根据其病情按照中医辨证论治，可以减少并发症、改善疼痛、减少药物毒副作用，也正是中医药在姑息治疗模式中的优势所在。张贵松等[21]应用北斗醒胃方(炒麦芽20 g、陈皮、半夏、麦冬、山楂、乌梅、木瓜各15 g) 辅助 TACE 术治疗 PHC，发现能显著提高患者术后免疫功能，降低并发症发生率，原因在于此方中药物可补益脾胃、增强体质，从而减轻化疗药物的热毒之邪，提高机体免疫功能。林元佳等[22]将PHC患者随机分为治疗组和对照组，对照组患者应用射频消融术治疗，治疗组患者在对照组治疗基础上予癌痛消颗粒(白花蛇舌草、半枝莲、三棱、乌药、延胡索、香附) 口服。结果显示，治疗组在疼痛减轻程度上优于对照组，肝功能指标较对照组降低明显，说明中药联合射频消融术可改善中晚期PHC 患者的生存质量。游雪梅等[23]通过计算机检索各大文献数据库，纳入相关中药配合放疗治疗中晚期 PHC患者的随机对照试验和队列研究，通过分析后发现，中药联合放疗可有效提高放疗的近期疗效，延长患者生命周期，并且减少放疗的毒副作用。

4 中医药扶正祛邪理念与肝癌免疫认知相结合的模式

肿瘤的发生与人体免疫系统密切相关，肝癌的发生也是如此。肝癌治疗方法中免疫疗法也越来越多的呈现出来，根据不同的作用机制研发出越来越多的相关药物，呈现百花齐放的状态，被称为肿瘤治疗的免疫时代。中医药如何与其更好地结合，更有效地发挥优势，是必须深入思考的问题。

中药如何调整免疫系统已有相当多的研究。李金玉等[24]从固有免疫系统(包括巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞)、获得性免疫系统(包括CD4+/CD8+T淋巴细胞和Th17/调节性T淋巴细胞)以及肿瘤相关分子3个方面综述了中药抗肿瘤免疫调节机制研究进展。中药可通过调节机体免疫功能而发挥抗肿瘤活性,为肿瘤免疫治疗提供了新思路和新方法。程权等[25]认为中药调节相关细胞因子、机体固有免疫系统、淋巴细胞及红细胞免疫等的免疫机制可能是其发挥抗肿瘤作用的主要机制。杨敏等[26]研究表明中药对免疫系统的调节作用，有促进和抑制两种表现形式。促进方面主要有促进免疫器官发育及功能发挥等，抑制方面主要有抑制炎性反应、抑制超敏反应、抑制排异反应等。

从免疫疗法治疗肝癌的应用中我们发现，当机体免疫系统发挥正常时，肿瘤免疫治疗可以起到十分显著的效果[27～29]。目前现代医学对免疫系统机制的研究能够具体到分子、基因水平，由于中药有效成分复杂、作用靶点多等原因，中药在分子水平上对免疫系统的影响的研究还较匮乏。从众多的中药中筛选可能具有明确靶点的有效成分，目前可能不是中医临床医生的主要思路，同时在临床实践中也很难实现，不排除中药提取物的精确抗肿瘤作用，但这样的中药如果不是在中医理论治疗下应用，也很难说是中医治疗肿瘤的特色和优势。事实上，近年来逐渐受重视的肿瘤微环境与肿瘤发生发展的关系[30]，肠道菌群、代谢组学的研究等等更符合中医整体观与辨证模式[31]，中医方剂的作用更多可能是通过上述模式实现的。

中医诊治肝癌仍是从表观症候出发，对四诊收集的资料进行高度概括，选取针对性强的方药，通过整体的调节，改善患者的具体症候。随着患者症候的改善、生活质量的提高，微环境、肠道菌群等得到改善，患者的免疫状态也会达到一个更好的水平。

5 基于抗肿瘤药理作用的中药选用问题

寻找有明确靶点并有效的中药成分的研究方法是肿瘤药物研发的重要途径，正如青蒿素的研发，大量的单药及单体在研究中被证实对肝癌干细胞有抑制作用[32]。以中医药的某个认知为出发点，可能缩小研究范围和投入，成功的几率也会增大。在基于中医理法方药理论进行肝癌中医诊疗的基础上，结合现代研究所发现的抗肿瘤中药的实验结果及其相关机制，在药物选择上作为一个选用的证据，是中西医结合抗肿瘤的一个常见模式。我们常常看到一些被认为有抗肿瘤作用的中药在治疗肿瘤的方剂中出现，在一个复杂的方剂中，单个成分的药理是否还能呈现与单药时相同的效果目前尚不明确。中药从发现开始，往往以整体成分作用人体的整体效果从而呈现其药性。中药最突出的特色和优势在于从观察单味药物进入人体后的反应，进行细致入微的归纳总结，逐渐积累到两味药物、多味药物，并不断地进行经验总结，从而实现对方剂进入人体反应的客观现象进行总结。中药对人体本身产生的效用是客观存在的，中药进入人体改善了患者的症候的结果是客观存在的。对于药物具体如何吸收、代谢，药理成分，作用靶点，是近代才开始研究的，但不影响药物反应和治疗效用的客观事实。

总之，在现代肿瘤治疗时代背景下，中医药抗肿瘤的应用要在评估现代医学治疗肝癌的各种方法适宜的情况下，坚持以中医药整体、动态的治疗特色为核心，以减毒增效、改善生活质量为原则，以中医药作用于肝癌患者的药物反应和治疗效果作为评判手段。在此前提下再融合中药现代药理研究的内容，从而保证中药方剂的系统性、客观性，各取所长，尽可能延长肝癌患者生存期，充分体现中西医结合治疗肝癌的优势。