热消融在肺癌中的应用和展望

陈凯 方主亭

肺癌是人类健康的“头号杀手”，是世界上发病率最高的恶性肿瘤，也是癌症中导致死亡的主要因素。国家癌症中心发布的全国最新癌症报告估计：2014年全国恶性肿瘤新发病例数估计380.4万例，肺癌位居全国恶性肿瘤发病首位，每年约发病78.1万例，占恶性肿瘤总新发病例的20.53%。肺癌在男性和女性中的发病率分别为第一位（24.63%）和第二位（15.43%），但死亡率均为第一位[1]。对于肺癌的治疗，临床上一般采用外科手术、化学治疗、放射治疗、分子靶向治疗和基因治疗等。热消融是肺癌的新兴治疗手段，其中射频消融和微波消融在肺癌的治疗中愈发受到重视，这两种消融方式主要应用于以下两种情况：一是用于肿瘤最大径≤3 cm且无转移的原发性肺癌及原发灶得到控制的肺转移癌的治愈性治疗；二是用于肿瘤最大径>3 cm的原发性肺癌及经其他方法治疗后进展或复发肺癌的姑息性治疗[2-3]。迄今为止，关于热消融在肺癌中的应用多数是射频消融，但鉴于更好的有效性和安全性，微波消融的应用在逐步增加[4]。本文就国内外射频消融和微波消融在肺癌中的应用综述如下。

一、射频消融

1.射频消融的机制：对靶肿瘤施以频率为460～480 kHz的交变高频电流，使肿瘤组织内的离子发生高速震荡，互相摩擦，将射频能转化为热能，局部温度达到60～100℃时，使肿瘤细胞发生凝固坏死[2]。

2.射频消融的临床应用：从2000年Dupuy等[5]报道3例经皮射频消融治疗肺部恶性肿瘤病例以来，射频消融已经表现出良好的疗效和安全性，并逐渐得到人们的重视。Simon等[6]报道射频消融治疗Ⅰ期非小细胞肺癌 1、2、3、4、5 年的生存率分别为78%、57%、36%、27%、27%；结直肠癌肺转移 1、2、3、4、5年的生存率分别为 87%、78%、57%、57%、57%；肿瘤直径≤3 cm 患者 1、2、3、4、5 年的肿瘤局部无进展率为83%、64%、57%、47%、47%，高于肿瘤直径>3 cm 患者 1、2、3、4、5 年的肿瘤局部无进展率45%、25%、25%、25%、25%，差异有统计学意义。Beland等[7]应用射频消融治疗原发非小细胞肺癌患者79例，对其术后复发情况进行研究发现，45例（57%）未见肿瘤残留或复发，肿瘤大小为2.4 cm（1.1～5.5 cm），随访时间 17个月（1～72个月），肿瘤分期中ⅠA期35例（78%）、ⅠB期7例（16%）、ⅢB期3例（7%）。在复发的34例（43%）患者中，肿瘤大小为 2.6 cm（1～5.5 cm），随访时间 14个月（2～48个月），肿瘤分期ⅠA期21例（62%）、ⅠB期6例（18%）、ⅡB期3例（9%）、ⅢA期1例（3%）、Ⅳ期3例（9%）。肿瘤的大小和分期与肿瘤的复发风险有关。在关于射频消融治疗肺转移瘤的应用中，de Baère等[8]报道经射频消融治疗后患者的中位总生存期为 62 个月，1、2、3、4、5 年的总生存率分别为92.4%、79.4%、67.7%、58.9%、51.5%，其中在结直肠转移癌中，肿瘤直径>2 cm和转移数≥3个的患者总生存率较低；患者的1、2、3、4年无进展生存率分别为40.2%、23.3%、16.4%、13.1%，其中在结直肠转移癌中，肿瘤直径>2 cm、转移数≥3个、起源于直肠和存在肺外疾病患者的无进展生存率较低。Gillams等[9]应用射频消融治疗不能手术的结直肠癌转移患者，治疗次数为2次（1～10次），中位总生存期为41个月，3年生存率为57%；其中肿瘤直径≤2 cm组的中位总生存期为51个月，3年生存率为64%，高于肿瘤直径为2.1～4 cm组的患者，其中位总生存期为31个月，3年生存率为44%，差异有统计学意义。Li等[10]将射频消融作为晚期非小细胞肺癌化疗后的补充治疗进行研究发现，49例患者经射频消融治疗后1个月，31例（63.3%）完全缓解，12例（24.5%）部分缓解，6例病情稳定（12.2%），无疾病进展患者，对于部分缓解和病情稳定的患者重复进行射频消融治疗；中位随访期19个月（6～34个月）后，中位无进展生存期为16周（14.5~17.5周），中位总生存期为14个月（13~15个月）；最后41例（83.7%）死亡，8例（16.3%）仍然存活。杜淑卉等[11]应用射频消融联合化疗治疗进展期非小细胞肺癌，结果示射频消融联合化疗组77例患者的中位生存期为22.1个月，1、2年的生存率为70.74%、39.31%；化疗组56例患者的中位生存期为18.1个月，1、2年的生存率为54.54%、19.49%，射频消融联合化疗组高于化疗组，差异有统计学意义。陈旭兰等[12]采用射频消融联合靶向治疗肺癌患者80例，射频消融联合靶向治疗组的完全缓解、部分缓解、客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期均高于仅用靶向治疗的对照组，病情稳定率和疾病进展率均低于对照组。金靖寅等[13]报道射频消融联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌70例，分为联合组38例，单纯放疗组32例，治疗后 6个月，联合组的Karnofsky（KPS）评分为（82.71±6.29）分，高于单纯放疗组的（73.61±5.82）分，差异有统计学意义（t=6.238，P＜0.01）；随访期间，联合组的复发率为7.89%，低于单纯放疗组的25.0%，差异有统计学意义（P=0.025），而两组的转移率差异无统计学意义（13.16%vs.18.75%，P>0.05）；联合组的1年生存率为73.68%，高于单纯放疗组的50.00%，差异有统计学意义（P=0.041），但两组的2、3年生存率差异无统计学意义（39.47%vs.25.00%，18.42%vs.9.37%，P分别为0.199、0.281）。Hu等[14]应用射频消融姑息性治疗非小细胞肺癌肋骨转移疼痛患者12例，所有患者均获得100%的技术成功率，治疗前的视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）为 7.9分（7～9分），治疗后降为 3.4分（2～5分），差异有统计学意义。

3.射频消融的优点：作为一种局部、微创、安全、可重复的治疗手段，射频消融在非小细胞肺癌和肺转移瘤的治疗中具有令人满意的患者长期生存率。射频消融治疗肺转移瘤的效果优于原发性肺癌，但目前尚不清楚是否与肿瘤的大小、个数、位置及病理分型等相关。在实施射频消融治疗后，患者的预后与肿瘤的大小和肺癌的分型也有一定的关系，肿瘤越大或肺癌越晚期治疗的效果越差。同时，射频消融可以联合化学治疗、放射治疗、靶向治疗等提高治疗效果，也可以用于减轻局部肿瘤转移引起的疼痛。

二、微波消融

1.微波消融的机制：对靶肿瘤施以915～2 450 mHz的高频电磁波，引起极性水分子快速旋转，使动能转换成热能，提升组织的温度到60℃以上时，导致组织细胞发生完全凝固性坏死，从而消灭目标组织[15]。

2.微波消融的临床应用：相较于射频消融，微波消融在临床上的使用和报道相对较少，但作为一个新兴的治疗方式，微波消融也逐渐被重视。Wolf等[16]报道微波消融治疗肺癌患者50例，其中位死亡时间为治疗后19个月，患者的1、2、3生存率分别为65%、55%、45%；其中因癌症死亡的中位死亡时间为22个月，患者的1、2、3生存率分别为83%、73%、61%。Yang等[17]采用微波消融治疗Ⅰ期不能手术的非小细胞肺癌患者47例，中位随访时间30个月（7～70个月）后，13例（27.7%）有局部进展，其中9例肿瘤直径＞3.5 cm，4例≤3.5 cm；首次复发的中位时间为45.5个月（22.8～61.8个月），1、3、5年的局部控制率为 96%、64%、48%，1、2、3、5 年的总生存率分别为89%、63%、43%、16%。中位总生存期为33.8个月（31.9～35.7个月）；肿瘤直径≤3.5 cm患者的1、2、3、5年生存率分别为 91%、72%、59%、36%，肿瘤直径≤3.5 cm的1、2、3、5年生存率分别为91%、72%、59%、36%，肿瘤直径≤3.5 cm的患者生存率高于肿瘤直径＞3.5 cm的患者（P=0.016）；17例死于肿瘤患者的中位生存期为47.4个月。Kurilova等[18]报道50例结直肠癌肺转移的患者经微波消融治疗后，存活患者的中位随访时间为25.6个月（12.8～80.6个月），29例（58%）随访时间在2年以上。肿瘤中位直径为1 cm（0.3～3.2 cm）。肿瘤局部进展发生在治疗后3.9～21.8个月，1、2、3年的无局部肿瘤进展生存比例分别为93%、86%、86%。最小消融边缘为5 mm（0～19 mm），肿瘤局部进展仅见于最小消融边缘＜5 mm的肿瘤，局部进展率为24%；肿瘤局部进展仅见于肿瘤≥1 cm，局部进展率为19%；当最小消融边缘＜5 mm、肿瘤≥1 cm时，局部进展率为41%，肿瘤的最小消融边缘和肿瘤大小与无局部肿瘤进展生存期密切相关；患者的中位总生存期为58.6个月，无肿瘤局部进展患者的中位总生存期为45.2个月。叶欣等[19]采用微波消融联合化疗治疗晚期周围型非小细胞肺癌，结果示微波消融联合化疗组与化疗组的1年生存率差异无统计学意义（51.1%vs.45.0%，P=0.794）；微波消融联合化疗组的2、3年生存率高于化疗组，差异有统计学意义（33.3%vs.17.5%，P=0.021；15.6%vs.5.0%，P=0.003）。

3.微波消融的优点：微波消融具有消融速度快、范围大、可控性强等优点。在肺原发性肿瘤和肺转移瘤中都具有良好的治疗效果。肿瘤的大小对治疗的预后有明显的影响，肿瘤越大预后相对越差。消融不完全是肿瘤局部进展的一个隐患。微波消融联合化学治疗可以明显提高患者的生存率，但其与其他治疗手段联合治疗的报道目前还存在空白。

三、射频消融与外科手术及微波消融的对比

Ambrogi等[20]比较射频消融与楔形切除术治疗Ⅰ期非小细胞肺癌的效果，发现楔形切除术后患者的 1、2、5年生存率为 100%、96%、52%，高于射频消融治疗患者，其1、2、5年生存率分别为93%、72%、35%，差异有统计学意义（P=0.044）；楔形切除术后患者1、2、5年的无进展生存率为96%、90%、76%，高于射频消融治疗后患者的87%、63%、55%，差异有统计学意义（P=0.01）。可见在I期非小细胞肺癌中，传统手术对肺癌的控制率更高，但对于无法手术或拒绝手术的患者来说，射频消融也是一个好的选择。

Chi等[21]报道射频消融与微波消融治疗肺癌患者214例，随访13.6个月后，微波消融组6、12个月的无进展生存率为62.7%、41.7%，射频消融组为66%、51.3%，差异无统计学意义；微波消融组6、12、24个月的总生存率为90%、76.9%、55.7%，射频消融组为88.4%、80.5%、67%，差异亦无统计学意义。Nour-Eldin等[22]采用射频消融与微波消融治疗非结直肠癌肺转移，结果示射频消融组患者1、2、3、4年的总生存率为81.5%、50.0%、45.5%、24.2%，低于微波消融组的97.6%、79.9%、62.3%、45.4%，差异有统计学意义（P=0.032）。

目前仅有报道射频消融与微波消融治疗结直肠癌肺转移有一定差异，尚无关于射频消融、微波消融和传统外科手术在肺癌的应用比较，故无法明确射频消融和微波消融与传统的肺癌治疗方式相比具有哪些优越性和不足之处。

四、展望

肺癌的局部热消融具有创伤微小、患者耐受性好、可重复性、安全等其他治疗手段不具有的优势，应该作为癌症治疗的常规手段之一，也可以作为肺癌的补充治疗和辅助治疗。但肺癌的局部热消融同时具有消融范围有限、无法清扫淋巴结、产生严重并发症等不足。迄今为止，局部热消融在肺癌的治疗中尚缺乏前瞻性、多中心、大规模的随机对照临床研究。局部热消融与化学治疗、放射治疗、靶向治疗等其他治疗手段联合应用的研究和开展也相对较少。同时，为了给予患者更好的治疗手段，局部热消融与传统治疗方法的对比也应深入研究。总之，局部热消融作为肺癌治疗的一项新兴技术，只有在临床应用上更加科学和合理，在技术操作上更加成熟和规范化，在各方面研究中不断拓展和完善，才能蓬勃发展，为患者提供更优良的治疗手段，获得更满意的治疗效果和更理想的预后。