皮肤炎症后色素沉着发病机制研究进展

2019-01-04曾小芳相文忠

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2019年5期

曾小芳，相文忠

（1.浙江中医药大学，浙江杭州310053；2.杭州市第三人民医院，浙江杭州310009）

炎症后色素沉着（Post-inflammatory hyperpigmentation，PIH）作为炎症性皮肤病结局，是皮肤抵御各种损伤因子刺激后所发生的病理过程。能引起皮肤组织细胞损伤的内外源性因素均可导致PIH，这些因素包括物理因素、化学因素、生物因素、变态反应、组织坏死和异物等。氢醌、壬二酸治疗PIH虽有一定效果，但均不理想，剥脱术、激光等治疗操作手段则有加重PIH风险。此外，PIH受累范围广、发病率高等特点给广大患者在身心上带来一定负面影响[1]。迄今，PIH具体发病机制尚不完全清楚，研究表明，黑素细胞与相邻皮肤细胞如表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞对PIH产生发挥重要作用[2]。黑素细胞的迁移与增殖分化、酪氨酸酶合成和激活、黑素体转移至角质形成细胞等多环节影响PIH发生，影响细胞再生与分化的炎症调节因子如炎性介质、炎性细胞因子、促黑素及一氧化氮（NO）对上述环节起到不同程度调节作用。PIH发病机制研究近年来取得一定进展，本文综述近几年关于PIH发病机制的文章，以期促进对PIH的认识。

1 炎性介质

当皮肤发生炎症时，角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞、肥大细胞与内皮细胞的细胞膜代谢活跃，细胞膜磷脂经过不同途径合成多种炎性介质如白三烯、前列腺素、血栓素和组胺。同时在急性炎症反应时，组胺也可由肥大细胞脱颗粒释放产生。这些炎性介质以自分泌和旁分泌的形式影响黑素细胞功能，介导PIH形成[3]。

1.1 白三烯白三烯作为一种重要炎性介质，通过多种途径介导PIH发生。在外来因子刺激下黑素细胞分泌大量白细胞三烯C4（CTL4），CTL4在体外通过代谢产生白三烯D4（LTD4）。同时有学者研究了花生四烯酸及其衍生物（LTC4、LTD4、白细胞三烯B4、白细胞三烯 E4）、前列腺素 E2（PGE2）和前列腺素D2（PGD2）等刺激黑素细胞增殖的能力，发现只有LTC4及其代谢产物LTD4在不添加其他促分裂剂的情况下即能有效促进黑素细胞的增殖[4]，其促黑素细胞增殖活性能被环核苷酸依赖性激酶（PKA）抑制剂抑制[5]，表明LTC4、LTC3通过PKA介导黑素细胞增殖。LTC4也有持久的促黑素细胞迁移效应，体外效应可长达72 h[6]。同时在促进黑素细胞树突和酪氨酸酶数量增多等方面LTC4、LTD4优于前列腺素E2[4]。

1.2 前列腺素前列腺素是重要的花生四烯酸代谢产物，其中PGF2α与PGE2在PIH发病机制研究中有一定进展。PGF2α受体即FP受体；PGE2有4种功能相互拮抗的受体（EP1、EP2、EP3和 EP4）。在PIH发生过程中，PGF2α、PGE2不同程度作用于黑素细胞，通过EP1、EP3和FP受体增强酪氨酸酶活性产生黑素，刺激黑素细胞树突合成。在UV介导下，PGF2α上调自身FP受体并促进黑素细胞合成PGF2α，通过磷脂酰肌醇途径调整细胞骨架蛋白，使黑素细胞树突增多。而PGE2除了上述功能，还通过磷脂和钙依赖性激酶（PKC）刺激黑素细胞上伪足形成及黑素颗粒脱落促进黑素细胞和角质形成细胞之间的黑素转移[7]。蛋白酶激活受体（PAR）-2是黑素转运的重要调控因子，在蛋白水解酶作用下改变构像，促进黑素转运，同时PAR-2促进PGE2与PGF2α合成作用于EP1、EP3和FP受体介导色素沉着[8]，缺乏PAR-2的角质形成细胞不能合成PGE2。

1.3 血栓素B2（TXB2）血栓素主要由血小板合成，参与血小板凝聚和血管收缩的作用，主要有2种：血栓素A2（TXA2）和TXB2。TXA2生物半衰期约30 s，迅速代谢为无活性的TXB2。但在参与PIH发病机制过程中TXB2却发挥了一定的作用。培养2 d的含TXB2正常人表皮黑素细胞体积增大，树突和酪氨酸酶增多，其作用强于PGE2[9-10]，表明TXB2是介导PIH发生的重要炎性介质。

1.4 组胺组胺广泛存在于炎症发生过程中，通过磷脂膜代谢和肥大细胞脱颗粒释放产生，与组胺受体结合，介导PIH发生。组胺受体有4种，按照发现的顺序先后命名为H1R、H2R、H3R和H4R，其中H1R、H2R在PIH研究中较深入。组胺通过黑素细胞上的H2R刺激黑素细胞分化，使其树突增大，酪氨酸酶活性增强，H2R拮抗剂法莫替丁可抑制组胺的PIH效应，H1R和H3R拮抗剂无该抑制作用[11-12]。一项黑素细胞体外研究发现黑素细胞对不同组胺受体表现出不一样的反应：组胺介导H1R及类似物使黑素细胞呈现聚集，介导H2R及类似物促进黑素细胞呈现离散状态[13]，表明组胺通过H1R和H2R联合作用促进PIH形成。进一步研究发现H2R激活细胞外调节蛋白激酶、转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白与蛋白激酶B，从而发生黑素细胞迁移效应[14]。

2 炎性细胞因子

炎性细胞因子是指参与炎性反应的一组小分子多肽类细胞调节物质。这些细胞因子通过靶组织受体发生级联放大效应以及复杂的免疫调节网络，导致靶细胞的增殖和分化，促进或抑制其他细胞因子合成，进而促进炎症过程。根据其功能命名为白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）与肿瘤坏死因子（TNF）等。在众多炎性细胞因子中，TNF-α、IL-1β与IL-6等起到减轻色素沉着的作用，而粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、内皮素（ET）－1与成纤维细胞生长因子（FGF）则促进色素沉着[9]。

2.1 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） GMCSF作为一种多效性造血生长因子，除了在造血干细胞分化与成熟阶段起调控作用，同时研究发现GM-CSF由角质形成细胞分泌作用于黑素细胞，并参与调节UVB诱导黑素细胞增殖分化[15-16]。银屑病与变应性接触性皮炎患者表皮生长因子受体（EGFR）高水平表达将增强皮损GM-CSF表达。激活EGFR可增强TNF-α诱导的原癌基因c-Jun磷酸化，而c-Jun磷酸化状态促进GM-CSF表达，进一步证明在炎性细胞因子刺激下，EGFR途径对于上调角质形成细胞GM-CSF表达起重要作用[17]。

2.2 内皮素在皮肤组织中，内皮素系统主要作为角质形成细胞和黑素细胞之间相互作用的桥梁，介导炎症发生，参与黑素细胞发育和黑素合成过程。人体有3种不同基因编码的异构体：ET-1，ET-2和ET-3[15]，对黑素细胞起重要作用的为ET-1。在UV介导下，角质形成细胞分泌ET-1，以旁分泌形式作用于黑素细胞发挥PIH效应。在碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）协同作用下，ET-1刺激黑素细胞增殖和黑素生成，抑制UV诱导的细胞凋亡[18]。ET-1与黑素细胞上的G蛋白耦联的内皮素B型受体结合，启动下游二脂酰甘油依赖的PKC途径或环磷酸腺苷（cAMP）依赖的PKA途径，增强酪氨酸酶活性，促进黑素合成，延长树突长度及抑制黑素细胞凋亡[19]。

2.3 成纤维细胞生长因子（FGF） FGF又称肝素结合因子，是一个多基因家族，迄今为止发现FGF家族有23个成员。其中bFGF即FGF-2与角质细胞生长因子（KGF）即FGF-7在色素沉着病变中大量表达。来自真皮的成纤维细胞分泌bFGF直接作用于黑素细胞刺激黑素生成；KGF结合酪氨酸激酶受体激活磷脂酶Cγ促进角质形成细胞肌动蛋白细胞骨架重组进而吞噬摄取黑素体。改变某些受体活性如PAR-2和KGF受体/FGF受体2b可调节黑素细胞的黑素小体释放及角质形成细胞的摄取[20]。KGF还可协同bFGF、cAMP和ET-1等因子刺激黑素细胞增殖分化[21]。角质形成细胞分泌IL-1以诱导KGF在成纤维细胞上的表达，二聚体转录因子AP-1（c-Jun/JunB）通过影响IL-1合成进而影响KGF。其中c-Jun对于KGF的基因表达起促进作用且是必需条件，而JunB直接或间接抑制KGF基因表达[22]。

3 其他

3.1 NO NO介导UV导致的人体皮肤色素沉着。在UVA和UVB辐射下，人类角质形成细胞通过NO合成酶（NOS）分泌NO。抑制核因子-κB表达和促分裂原活化蛋白激酶信号传导过程导致NOS减少[23]。含有角质形成细胞的培养基将增强黑素细胞酪氨酸酶活性，NO清除剂则逆转这种效应，表明角质形成细胞合成NO并对黑素生成起重要作用。调节NO/环鸟苷酸依赖的蛋白激酶信号转导通路，将改变酪氨酸酶活性[24]。NO也通过鸟苷酸环化酶刺激环磷酸鸟苷合成，进而诱导黑素生成，这种效应被鸟苷酸环化酶和NOS抑制剂阻断[25]。

3.2 α-促黑素细胞激素（α-MSH） α-MSH主要在垂体中经阿片促黑素促皮质激素原裂解生产，在真表皮多细胞中表达，包括角质形成细胞、黑素细胞、朗格汉斯细胞、成纤维细胞和内皮细胞。其有强效抗炎作用，多途径作用于炎症过程。UV照射促进真皮微血管内皮细胞释放α-MSH，这一过程被IL-1b以时间和浓度依赖方式上调；成纤维细胞分泌α-MSH，可被TNF-α上调。α-MSH通过与黑皮素受体结合发挥生物性效应。皮肤中的MCR主要为MCR-1R、MCR-2R和MCR-5R。MCR-1R几乎可在所有皮肤类型中表达，与皮肤病关系密切。UV促进角质形成细胞MCR-1R表达，其他因素如IL-1α、IL-1β、ET、β-促黑素细胞激素也上调其表达[26]。α-MSH与MCR-1R结合后，通过cAMP／PKA信号转导途径发挥作用。PKA磷酸化cAMP反应元件结合蛋白，后者介导小眼相关转录因子（MITF），加重炎性反应，促进黑素细胞树突形成，黑素增多，调节皮肤色素沉着[15，27-28]。关于黑素合成方面，MITF通过与含有M-box或E-box回文结构的启动子序列结合，激活下游基因转录，增加酪氨酸酶活性[29]。此外，表达MC1R基因有高度多态性，其变体可以解释人类皮肤色素沉着的广泛差异性[30]。