乳腺癌治疗相关心脏毒性及防治研究进展

俸艳英

乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性癌症死亡的主要原因［1］，其治疗手段主要包括手术、化疗、放疗及分子靶向治疗。目前随着早期筛查技术和治疗方法不断进步，乳腺癌在很大程度上已成为一种可治愈的疾病。但乳腺癌的主要治疗方式可引起相关心脏毒性，从亚临床心肌功能障碍到不可逆的心力衰竭，甚至死亡，尤其对于年龄较大、既往有心脏疾病或有心血管疾病危险因素，以及曾接受化疗和放疗的患者，抗癌治疗相关心脏毒性的发生风险增加［2］。目前在有效治疗乳腺癌的同时，抗癌治疗后的心脏健康问题引起越来越多学者的重视。本文就乳腺癌治疗相关心脏毒性及其防治研究进展作一综述。

1 乳腺癌治疗的相关心脏毒性

1.1 化疗相关心脏毒性

根据抗癌方案类型和用药强度的不同，乳腺癌化疗诱导的心脏毒性发生风险及程度不同。乳腺癌化疗药物主要以蒽环类和紫杉类为主，联合化疗中常使用环磷酰胺、氟尿嘧啶、顺铂和甲氨蝶呤等药物。不同化疗药物可产生不同程度的心血管毒性效应，如充血性心力衰竭、心肌缺血、心律失常以及传导障碍等，其中蒽环类药物因其明显的心血管毒性效应及心力衰竭发生率高而受到广泛研究。而非蒽环类抗癌药物也可能引起心脏毒性，包括抗微管药物（紫杉类），烷化剂（环磷酰胺和异环磷酰胺）和抗代谢物（5-氟尿嘧啶、卡培他滨）等。

1.1.1 蒽环类药物 蒽环类药物是最有效的抗癌药物之一，常用于乳腺癌化疗且疗效肯定［3］，但严重的心脏毒性限制了其临床应用。蒽环类药物是导致Ⅰ型心脏功能障碍的典型药物，所致心脏毒性呈渐进性、不可逆性且与剂量累积相关［4］。研究表明，剂量累积是蒽环类药物心脏毒性发生的独立高危因素，当阿霉素的累积剂量为400 mg/m2、550 mg/m2和700 mg/m2时，心力衰竭的发生率分别为5%、26%和48%，因此欧洲心脏病学委员会实践指南推荐阿霉素的最大剂量为 450～550 mg/m2［5］。蒽环类药物导致的心脏毒性可分为急性心脏毒性和慢性心脏毒性［6］。急性心脏毒性为在用药过程中或用药后短时间内出现可逆的心肌收缩功能短暂下降［3］。慢性心脏毒性反应影响较大且通常呈剂量依赖性，主要表现为充血性心力衰竭，其中治疗结束后1年内出现为早发型，1年后出现为迟发型［6］。乳腺癌患者在标准治疗剂量（低累积剂量）下，约20%患者在治疗前6个月内出现左室收缩功能下降［7］。可见，对于乳腺癌复发或晚期，既往有蒽环类药物治疗史或心功能较差者，建议避免重复采用蒽环类药物治疗。

1.1.2 非蒽环类药物 紫杉类药物是乳腺癌常用的一线药物。有研究发现，紫杉类药物与蒽环类、环磷酰胺或曲妥珠单抗联合使用可能增加心脏毒性的发生率，而单药在多药方案中的作用往往难以评估［8］。另有研究报道，紫杉类药物治疗可能对已存在左心室功能障碍或使用蒽环类药物禁忌者更安全［9］。可见，紫杉醇的绝对心脏毒性风险尚不明确［5］。环磷酰胺的心脏毒性相对罕见，且通常发生在大剂量（＞1.55 g/m2）给药数天内，其危险因素包括总剂量、年龄、联合其他癌症药物治疗和纵隔照射［10］。而类似于环磷酰胺的烷化剂，如顺铂和异环磷酰胺，因病理作用（包括心肌缺血）引起心力衰竭较少。氟尿嘧啶最常见的心脏毒性表现为心绞痛样胸痛，少数为心肌梗塞、心律失常、心力衰竭和心源性休克以及伴有尖端扭转室性心动过速的QT延长［11］。国内一项大型前瞻性研究显示，氟尿嘧啶类药物化疗后心脏毒性事件的总发生率为30.60%，其中心律失常、缺血性改变、心力衰竭、心肌梗死的发生率分别为20.87%、19.92%、3.80%、1.14%［12］。对于治疗前合并心脏疾病或心血管危险因素的患者，应用氟尿嘧啶类药物治疗是发生心脏毒性的高危因素，因此在应用氟尿嘧啶类药物时，应重视可能出现的心脏毒性，尤其是高危患者需密切监测。

1.2 分子靶向治疗相关心脏毒性

25%～30%的乳腺癌患者的癌细胞表面受体HER-2呈高表达，而作用于HER-2受体的分子靶向药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、拉帕替尼、阿法替尼和奈拉替尼等已不断被证实其在HER-2阳性乳腺癌治疗中的有效性，但目前的临床研究显示仅曲妥珠单抗表现出显著的心脏毒性［13］。曲妥珠单抗是一种与HER-2蛋白胞外区结合的单克隆抗体，是HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗的基础，而心脏毒性是其唯一严重的不良反应，通常可逆且不受剂量累积影响［14］。据报道，曲妥珠单抗单药发生心力衰竭的风险为2%～4%，但与Ⅰ型心脏毒性药物联合使用时可增加到27%［4，15］；在治疗过程中因心脏毒性而停用的比例为2.1%～18.9%［16］。有研究发现，曲妥珠单抗治疗引起相关心脏毒性的发生率随药物使用时间的延长而增加，且联合紫杉类、蒽环类药物的化疗组，高龄组以及合并代谢性基础疾病组的发生率较高［17］。然而，一项针对37例合并心脏疾病但无心功能障碍的乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗的回顾性分析显示，曲妥珠单抗治疗过程发生心脏毒性事件9例（24.3%），其中1例表现为有症状性充血性心力衰竭（3.0%），其余表现为无症状的左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）降低和心律失常；随访过程中除1例有症状心脏事件外，其余患者的LVEF均恢复至正常范围［18］。可见，曲妥珠单抗在治疗乳腺癌HER-2高表达患者中，合并无心功能障碍的心脏疾病患者并非绝对禁忌，但合并显著心血管危险因素的患者需高度谨慎。

1.3 放疗相关心脏毒性

放疗是乳腺癌主要的治疗手段之一，辅助放疗可降低乳腺癌局部复发和死亡风险，但放射性心脏损伤可导致乳腺癌病死率升高。纵隔或左胸放疗（剂量≥30 Gy）可加速动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、心包炎、瓣膜功能障碍、心律失常和致命的心血管事件发生［19］。左侧乳腺癌放疗时，平均心脏照射剂量较右侧乳腺癌更高。一项对55 000例乳腺癌患者放疗后心脏损伤的研究显示，放疗后10年，左侧乳腺癌因心血管疾病死亡的风险是右侧的1.10倍［20］。研究表明［21］，放疗相关心脏损伤的危险因素包括：⑴每天超过2 Gy的照射剂量或总治疗剂量超过30 Gy；⑵心脏的大面积照射或心脏附近肿瘤照射时，心脏缺乏屏蔽；⑶有胸部照射史；⑷年龄＜50岁；⑸同步使用细胞毒性化疗或分子靶向治疗；⑹有心脏病史以及其他心脏疾病危险因素。此外，有研究发现，放疗与化疗对心肌损伤的机制不同，但放疗联合蒽环类药物治疗可强化蒽环类药物的心脏毒性，患者更易出现左室收缩功能障碍［5］。

2 乳腺癌治疗相关心脏毒性的防治

2.1 开发替代方案

蒽环类药物诱发心脏毒性风险与累积剂量成比例上升，联合曲妥珠单抗发生风险进一步增加。然而，研究［4］发现患者对蒽环类药物的耐受性及对药物反应差异较大，在标准剂量下一些患者会产生心脏毒性，但一些患者在高出两倍常规剂量下依然耐受，可见个体差异性亦可能影响心脏毒性的发生，对心脏毒性高风险（既往抗肿瘤治疗、年龄较大、心血管疾病风险较高）的患者应尽量减少蒽环类药物的暴露剂量，HER-2过表达乳腺癌患者则尽量避免采用以蒽环类药物为基础的方案。

脂质体阿霉素在心脏组织中的毛细血管通透性极低，且在心脏细胞中累积剂量少。研究发现，脂质体阿霉素较标准阿霉素显示出更低的心脏毒性，左心室功能障碍的发生风险亦较常规阿霉素更低，对于心脏毒性发生风险增加或需要更高剂量蒽环类药物的乳腺癌患者，应考虑使用脂质体阿霉素［16，22］。脂质体阿霉素可降低心脏毒性的发生风险，是一种很有前景的替代药物。

因曲妥珠单抗导致左室功能障碍完全或部分恢复的乳腺癌患者，需要继续阻断HER-2治疗，且应使用毒性较小的药物替代。Marianne试验研究了紫杉类联合曲妥珠单抗（TH）和单用阿多曲妥珠单抗依酯（TDM1）或T-DM1联合帕妥珠单抗治疗晚期HER-2阳性乳腺癌患者，结果显示T-DM1方案的总生存期与TH相当，且左室功能障碍发生率较低［23］。表明在乳腺癌患者中T-DM1是曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌的较好替代药物。

2.2 药物预防

右雷佐生是具有潜在心脏保护作用的药物，可以降低抗肿瘤药物的心脏毒性。研究表明，与未使用右雷佐生的患者相比，使用右雷佐生患者的心力衰竭发生率明显降低，且未降低蒽环类药物的抗癌疗效，目前该药已被美国临床肿瘤学会推荐用于转移性乳腺癌阿霉素累积剂量＞300 mg/m2的患者［24］。另有研究［25］表明，神经内分泌拮抗剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β 受体阻滞剂可能有助于保持蒽环类药物和（或）曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，尤其是合并心功能障碍或高血压患者的左心室功能，但还需进一步研究证实。

2.3 加强心脏毒性监测

目前较多研究者探索早期可靠、有效的临床无症状心脏毒性检测技术，监测心功能的最佳方法及时机成为亟需解决的问题。

2.3.1 生物标志物检测 心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）是检测心肌细胞损伤的首选生物标志物，现有证据表明其可能在临床前阶段检测抗癌治疗相关心脏毒性［26-27］。有研究发现，化疗后3 d（早期评估）及化疗后1个月（晚期评估）cTnⅠ持续升高的乳腺癌患者左室射血分数降低，心脏事件发生率更高［28］。采用曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，cTnⅠ升高患者的左心室功能障碍发生率显著高于cTnⅠ未升高患者［29］。但心肌钙蛋白与放射性心脏损伤的相关性研究结论尚未一致。

脑钠肽（BNP）及 N-末端脑钠肽（NT-proBNP）已被广泛研究并应用于急慢性心力衰竭的诊断。BNP升高反映了左室壁应力舒张压升高和容积超负荷，而NT-proBNP浓度与LVEF和心力衰竭的严重程度有关，两者可反映血流动力学异常和心室重构，且异常升高可能出现在症状性心力衰竭和LVEF下降之前［26，29］。因此，通过检测敏感的生物标志物，从而对潜在心脏毒性的患者进行风险分层，具有很好的临床价值。

2.3.2 心脏影像检查 欧洲医学肿瘤学学会建议接受蒽环类药物和（或）曲妥珠单抗治疗的患者，初治前及治疗第3、6、9、12和18个月应进行一系列心功能监测［21］，推荐采用超声心动图评估LVEF作为监测抗癌治疗相关心脏毒性的指标，但LVEF降低往往提示预后较差。一项针对采用蒽环类药物治疗患者（n=2 625，51%为乳腺癌）的前瞻性研究发现，监测LVEF评估心脏毒性，在心脏毒性发生情况下及时予最佳的心力衰竭治疗，仅有11%（25例）的患者LVEF恢复［30］。因此，认为单独监测LVEF可能无法在早期阶段诊断抗癌相关心脏毒性。此外，二维斑点跟踪超声心动图已被应用于心肌应变定量检测。全心纵向应变在亚临床心肌功能障碍的早期诊断中显示出较好的应用前景，可能是评估乳腺癌患者亚临床心肌损伤最敏感的指标；而心脏磁共振（CMR）空间分辨率高且可重现，能准确检测可能发生的LVEF微小变化，乳腺癌患者可能更受益于CMR评估［31］。但目前CMR应变测量方法在临床尚未广泛应用。

3 小结

蒽环类药物、曲妥珠单抗治疗和放疗是乳腺癌患者治疗相关心脏毒性的主要原因。目前的研究认为，应在保持疗效基础上，做好监测和预防抗癌治疗相关心脏毒性工作，通过治疗前充分评估患者的基线资料以选择抗癌获益高、心脏毒性低的方案，治疗中对蒽环类药物累积剂量进行合理限制，寻找心脏毒性更小的替代药物，同时积极探索药物预防等策略，减少相关心脏毒性，尤其是减少不可逆心脏损伤的可能性。目前防治抗癌治疗相关心脏毒性仍有许多问题等待解答，未来除筛查与抗癌治疗相关心脏毒性危险因素外，还要积极治疗可改变的危险因素，更要开发早期检测方法，确定个性化的预防及治疗策略。此外，各学科专家需共同持续研究、协作，以确保抗癌药物最佳疗效及安全性。