非酒精性脂肪性肝病基础和临床未满足需求

陆伦根

上海交通大学附属第一人民医院消化科 (上海， 200080)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已成为全球性公共卫生问题，影响了25%～30%的人群。NAFLD与代谢综合征(MS)具有共同的危险因素，如向心性肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗(IR)。在患有MS和Ⅱ型糖尿病的肥胖人群中，NAFLD的患病率升高至50%～90%。NAFLD包括良性脂肪变性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌等一系列疾病谱。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可导致进行性肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌[1]。因此，NASH已成为隐源性肝硬化的主要原因。NAFLD的发病机制涉及多种因素，如IR、脂毒性、炎症介质失衡、氧化应激、内毒素血症和肠道微生物群等，其发生机制尚不十分明了。尚无一种模型能够完美模拟脂肪肝疾病进展过程中的临床与病理生理学变化。在诊断上尤其是NASH的非创伤性诊断尚缺乏可靠的方法，在治疗上尚无有效的治疗药物。NAFLD病情进展与肝细胞肝癌的相关性越来越引起重视。

1 NAFLD动物模型

构建脂肪肝动物模型对于研究脂肪肝发病机制与诊治至关重要。理想的脂肪肝动物模型应能够模拟脂肪性肝病全貌及其演变过程。迄今为止，尚无一种动物模型能够完美复制人类酒精性肝病(ALD)或NAFLD病理生理学改变。NAFLD模型主要包括营养学模型和基因模型两大类。基因模型主要包括ob/ob、db/db等特殊品系鼠类，其优点是符合人类NAFLD代谢组学特征，可自发形成肝脂肪变性，但不易自发进展为脂肪性肝炎。胆碱缺乏(MCD)模型动物肝细胞及炎症细胞浸润程度较重，短期内可引起肝纤维化，但实验动物代谢组学特点与人类NAFLD患者存在较大差异。高脂饮食模型简便易行，代谢组学特征与人类NAFLD患者相似但肝损伤程度较轻，炎症及纤维化程度通常较轻且出现较晚。在高脂饮食基础上，添加果糖、反式脂肪酸、胆固醇或限制活动量等均可加速肝损伤进展。近年来，在基因模型基础上，联合应用营养学模型可加速肝损伤，形成典型NASH病理学改变，为NAFLD动物模型提供了新的思路与方向[2]。

2 细胞衰老与NAFLD的发生

细胞衰老是指端粒缩短或DNA损伤引起细胞分裂能力和增殖能力下降，细胞周期的停滞状态。在生理条件下，衰老可消除受损细胞，并参与急性应激或损伤时的组织修复。各类细胞因子通过衰老相关的分泌表型(SASP)来活化免疫细胞，从而促进衰老细胞的免疫清除。然而，慢性应激可引起端粒耗竭和SASP产生过多，导致衰老细胞积聚和组织再生能力下降[3，4]，促使形成衰老细胞清除不良的恶性循环。NAFLD的肝细胞通常表现出衰老状态，出现严重的DNA损伤的细胞周期停滞。肝脏的细胞衰老继发于脂代谢紊乱。有学者提出，衰老细胞在体内的耗竭可减轻脂肪变性，诱导肝细胞衰老可促使肝脏脂质的沉积[5]。这提示衰老在NAFLD发生发展机制中起重要作用。然而，NAFLD相关的衰老也可能通过肝星状细胞(HSC)对NAFLD产生有益的影响[6]。

细胞衰老涉及正常的衰老过程，也涉及常见的人类疾病，因而引起了研究者的广泛关注。证据表明，衰老的复杂过程参与了NAFLD的进展，与炎症、脂肪变性、纤维化等表型密切相关。动物实验也证实了抗衰老对于NAFLD具有一定的疗效。然而，由于衰老机制在NAFLD中的作用尚未完全阐明，抗衰老疗法也有潜在的导致NAFLD加重或促进肝细胞癌(HCC)形成的风险。因此，抗衰老疗法潜在的不良反应以及适应证还值得进一步研究。

3 细胞因子与NAFLD

肝脏和脂肪组织密切相关，脂肪组织通过产生多种蛋白质(统称脂肪因子)而作为内分泌器官发挥自分泌、旁分泌和内分泌功能。脂肪因子通过调节肝脏脂肪积累、IR、炎症和纤维化，对NAFLD具有明显的影响[7]。越来越多的证据表明IR和脂肪因子在诱导肝脏进展为单纯脂肪变、NASH中发挥重要作用，并促进NASH向肝硬化及肝癌的发展。尽管关于脂肪因子与NAFLD关系的研究有很多，除了脂联素及瘦素在NAFLD中的作用比较明确外，其他脂肪因子对NAFLD的影响尚不明确。未来需要更多研究来阐明脂肪因子与NAFLD疾病进展的关系。

4 脂肪组织与NAFLD的发生、发展

脂肪组织是体内最大的贮能库，参与了能量代谢、内分泌稳态、炎症反应等众多生理病理过程[8]。无论是饮酒还是肥胖，均会改变脂肪组织的功能，对肝脏和全身的健康产生一系列的后果。NAFLD和酒精性肝病都是不良生活方式引起的疾病，其特征在于肝脏内多余脂肪的积累。肥胖和酒精都会显著改变脂肪组织的功能，尽管它们的病因不同。脂肪细胞中甘油三酯存储的功能被破坏，过多的脂肪酸被输送至非脂肪组织。这是肝脏脂肪变性的关键因素。酒精和肥胖症的脂肪组织蓄积会释放许多内源性的炎症因子和免疫细胞浸润，引起脂肪组织的缺氧以及炎症反应。脂肪组织对肝脏实质和非实质细胞的功能均会产生影响，引起炎症和纤维化。但脂联素在肥胖者和NAFLD患者中的表达水平较低，在ALD患者中的表达水平较高。NAFLD与代谢综合征的关系更为紧密，因此许多研究聚集在通过干预脂肪组织来治疗NAFLD上[9]。最简单的方法是控制体重。减肥能够改善NAFLD患者的肝损伤。药物措施主要在于针对脂肪组织的过氧化物酶体增殖剂激活受体γ (PPAR-γ)。PPAR-γ对脂肪细胞的分化和增殖以及游离脂肪酸(FFA)的吸收和酯化至关重要。格列酮类降糖药能够激活PPAR-γ，分化成更多小脂肪细胞和改善胰岛素敏感性。研究者发现吡格列酮和罗格列酮能够改善NASH患者的纤维化，其中吡格列酮已经被推荐用于NASH的治疗。相关的有效性在ALD未得到充分的证实。治疗ALD最常见和最有效的措施仍然是戒酒，但由于许多饮酒者同时伴有肥胖，并且不适当的饮酒会导致代谢障碍，因此减少饮酒和戒酒能够改善高血压、血脂异常、肥胖等代谢问题。

5 短链脂肪酸与NAFLD的发生、发展

作为肠道菌群酵解碳水化合物的产物，短链脂肪酸具有不可忽视的作用[10,11]。短链脂肪酸可上调紧密连接蛋白表达促进肠道屏障形成、降低血脂改善脂代谢、调节免疫应答与炎症反应、影响GLP-1和PYY分泌改变肠道蠕动、间接激活FXR受体，从而影响胆汁酸代谢，这些途径均可能影响到NAFLD的进展。因此，短链脂肪酸可作为NAFLD新型疗法的潜在靶点。然而，基于短链脂肪酸作用机制的新药尚需进一步评估其疗效及安全性，目前有关其在NAFLD临床研究中的应用较少。

6 NAFLD诊断和评估

NAFLD的诊断需要有弥漫性肝脂肪变的影像学或组织学证据，并且要排除酒精滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因。 因为没有特异性症状和体征，大部分患者因偶然发现血清ALT、GGT增高或者影像学检查发现弥漫性脂肪肝而疑诊为NAFLD。NAFLD诊断和评估包括肝脂肪变、肝脏炎症和纤维化程度，有无代谢和心血管危险因素及并发症，是否并存其他原因的肝脏疾病等[12,13]。鉴于NASH是NAFLD进展至肝硬化和HCC的中间阶段且难以自行康复，在NAFLD患者中识别10%～30%的NASH更具临床意义，然而现有影像学技术和实验室检查等无创方法不能区分NAFLD与NASH。尽管存在创伤和并发症以及取样误差和病理观察者之间变异等缺点，肝活检至今仍是诊断NASH的金标准。肝活检可确切评估肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化，从而有助于判断病情和预后。非侵入性的方法诊断NASH和肝纤维化至今仍不能替代肝活组织检查，当前需要加强血清学标志物、基因组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学以及新兴影像学技术的研发和临床应用，因此目前迫切需要非创伤性诊断和评估方法用于监测NFALD程度和进展。

7 NAFLD的治疗

鉴于NAFLD是肥胖和代谢综合征累及肝脏的疾病，大多数患者肝组织学改变处于NAFLD阶段，治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善IR，预防和治疗代谢综合征、糖尿病及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者生活质量并延长其寿命；次要目标为减少肝脏脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致NASH和慢加急性肝功能衰竭；对于NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生[12,14]。NAFLD患者的疗效判断需综合评估人体学指标、血液生化指标以及上腹部B超等肝脏影像学变化，并监测药物的不良反应，从而及时调整治疗方案。在治疗和随访过程中，密切观察患者的生活方式以及体重、腰围和动脉血压变化，每隔3～6个月复查血液生化指标和糖化血红蛋白，6～12个月复查上腹部B超。血清转氨酶恢复正常和肝脂肪变消退，即使提示NASH改善也不代表肝纤维化程度不加剧。通过FibroScan、质子磁共振波谱和弹性磁共振成像动态观察肝脂肪变和纤维化程度在NAFLD疗效评估和新药研发中的作用有待进一步研究[12]。定期肝活检至今仍是评估NASH患者组织学变化的唯一标准，治疗NASH的目标是脂肪性肝炎和纤维化程度都能改善，至少要达到减轻肝纤维化而脂肪性肝炎不加剧或者NASH缓解而纤维化程度不加重。至今尚无有效药物可推荐用于NASH患者预防肝硬化和HCC，咖啡、阿斯匹林、二甲双胍、他汀类药物等对肝脏的有益作用仍需进一步用临床试验证实。

8 儿童NAFLD

儿童NAFLD定义为儿童及青少年肝脏慢性脂肪变性(年龄≤18岁)，累及5%以上的肝脏细胞，并除外饮酒及其他明确致病因素导致的肝脏慢性脂肪沉积的临床病理综合征。在大多数儿童中，NAFLD与胰岛素抵抗、肥胖及血脂异常有关[15]。NAFLD是儿童和青少年最常见的慢性肝病，正成为一个全球性的问题。儿童NAFLD发病率在全球范围内为5.0%～25.1%[16]，在肥胖儿童中更常见，近2/3的超重儿童患有NAFLD。有研究显示NAFLD患儿中有23%诊断为NASH，而9%甚至出现肝纤维化或肝硬化表现，NAFLD也是肝外并发症的独立危险因素，如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、睡眠障碍和骨质疏松症等[17，18]。儿童、青少年的NAFLD的预防与治疗已经引起世界范围内的关注，成为一个主要的公共卫生问题。

研究显示，以低热量饮食以及体育活动为主要内容，以降低体重为目的的生活方式干预，是治疗NAFLD的基石[19]，但对于儿童，饮食控制有可能会损害儿童健康，影响其身体发育。美国胃肠病协会、美国肝病研究协会和美国胃肠病学院的指南建议以运动训练作为儿童NAFLD的主要治疗形式[20]。然而，针对NAFLD治疗最佳运动处方、运动训练内容、负荷(运动训练强度与运动量)、方法及评价指标等目前仍是大家探讨研究的内容。